А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 98
Текст из файла (страница 98)
Установлено, что для активации Т-клетки требуется взаимодействие ее TCR примерно с 200–500 молекулами MHC-II, несущими специфичный пептид. Общее число молекул MHC-II на поверхностидендритной клетки — 3–10×104. Молекулы MHC-II, несущие конкретныйантиген, составляют не более 0,1%, т.е. 30–100 молекул. Таким образом,число комплексов MHC-II–пептид на поверхности дендритной клеткименьше, чем необходимо для активации Т-хелпера.Детальное рассмотрение показывает, что обе эти проблемы, кажущиесянепреодолимыми, эффективно решаются в ходе презентации антигена с392Глава 3. Адаптивный иммунитетвовлечением ряда процессов на уровне организма, клеточных популяций ииндивидуальных клеток.3.5.1.1. Миграция клеток, участвующих в презентации антигенаВзаимодействуя в барьерных тканях с патогенами — носителями антигенов, дендритные клетки поглощают их с помощью различных формэндоцитоза и под влиянием провоспалительных цитокинов мигрируют втканевую жидкость, а затем — в лимфу, где они приобретают характерную форму вуалевых клеток (рис.
3.83). Одновременно изменяется мембранный фенотип этих клеток: усиливается экспрессия молекул MHC-II,костимулирующих молекул, появляются β1-интегрины и хемокиновыйрецептор CCR7. В это же время осуществляется процессинг антигена иэкспрессия его пептидов на поверхности клетки в составе молекул MHC.С током афферентной лимфы дендритные клетки проникают в региональныелимфатические узлы через их выпуклую поверхность, противоположнуюворотам. Попав в ткань лимфатического узла, дендритные клетки мигрируютв Т-зоны, куда их привлекают хемокины CCL19 (ELC) и CCR21 (SLC),распознаваемые рецептором CCR7 (рис. 3.84). Эти хемокины секретируютсястромальными клетками Т-зон лимфатического узла. При вовлечениирегионального лимфатического узла в воспалительный процесс (что обычнопроисходит при локальном инфицировании) проникновению дендритныхклеток в лимфатический узел способствуют также вырабатываемые в немпровоспалительные хемокины CCL2, CCL7, CCL8 (МСР1, МСР2 и МСР3).Оказавшись в Т-зоне лимфоидных органов, дендритные клетки созревают(признак созревания — экспрессия молекул CD83) и превращаются винтердигитальные клетки.
Эти клетки не экспрессируют рецептор CCR7,но сами вырабатывают хемокины CCL21 и CCL19. Таким образом, онисами начинают привлекать как незрелые дендритные клетки, пополняющиеTNF IL:1МСР:1–3ЛимфатическийузелКишечникЛимфаДендритнаяВуалевая клеткаклеткаЕ:кадхерин и CLA, CD40,Е:кадхерин, МНС:II,CD80, CD86 и VLA:4CD1a, CLA, CD40,CD86, CD54ИнтердигитальнаяклеткаMHC:II, CD54,VLA:4, CD40++,CD80, CD86++Рис. 3.83. Созревание дендритных клеток и их миграция из барьерных тканей влимфатические узлы. Показано не только перемещение дендритных клеток, но иих созревание с приобретением способности презентировать антигенный пептидТ-лимфоцитам3933.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответаНезрелая ДКЛимфатическийузелЛимфаCCL19CCL21ДКСтромальнаяклеткаCCR7БарьернаятканьЗрелая ДКCCR7Т:лим:фоцитCCL19,21CCL19Т:лим:фоцитКровьРис. 3.84.
Миграция дендритных клеток и Т-лимфоцитов в Т-зоны лимфатическогоузла определяет возможность контакта этих клеток. Для эффективной презентацииантигена дендритные клетки и рециркулирующие Т-лимфоциты, поступающие врегиональный лимфоузел разными путями, должны оказаться в одной его морфологической зоне (Т-зоне). Это достигается благодаря экспрессии клетками обоих типоврецептора CCR7, который распознает хемокины CCL19 и CCL21, секретируемые клетками высокого эндотелия, а также стромальными клетками (в том числе дендритными/интердигитальными) Т-зонпопуляцию интердигитальных клеток лимфоузлов, так и Т-лимфоциты,поступающие в узел в процессе рециркуляции.
Это способствует сближениюдендритных клеток с Т-лимфоцитами, необходимому для формированияиммунного синапса.Накопление Т-клеток необходимой специфичности в региональном лимфатическом узле происходит с участием специального механизма. Какбыло детально описано выше (см. раздел 3.4.2.5), Т-лимфоциты непрерывно рециркулируют, при этом они периодически поступают в лимфоидные органы, прежде всего в лимфатические узлы. Т-клетки проникаютв лимфоузлы с током крови (т.е. через ворота органа — иным путем, чемдендритные клетки) и мигрируют в ткань узла через высокий эндотелийпосткапиллярных венул.
Экстравазация происходит с участием экспрессированного на Т-лимфоцитах L-селектина CD62L (рецептора хоминга)и хемокинового рецептора лимфоцитов CСR7 (распознает хемокин CCL21,секретируемый эндотелиальными клетками). Затем Т-клетки мигрируютв Т-зоны по градиенту хемокинов CCL19 и CCL21, вырабатываемых, какуказано выше, стромальными клетками Т-зон и локализованными здесьинтердигитальными клетками. Обычно Т-лимфоциты не задерживаются влимфатическом узле долго и, покидая его с лимфой, вступают в очереднойцикл рециркуляции.Ситуация складывается по-иному в отношении тех Т-клеток, чьи антигенраспознающие рецепторы специфичны для эпитопов, представлен-394Глава 3.
Адаптивный иммунитетЛимфати:ческийузелАфферентная лимфаЭфферентная лимфаРис. 3.85. Улавливание специфических клонов Т-лимфоцитов в региональном лимфатическом узле. Проблема недостатка Т-клеток любого конкретного клона в лимфатическом узле решается путем улавливания этих клеток в процессе их рециркуляции через лимфоузелных на поверхности интердигитальных клеток в комплексе с молекуламиМНС. В Т-зонах лимфоидных органов, в частности лимфатических узлов,Т-лимфоциты и интердигитальные клетки находятся в достаточно тесномконтакте и непрерывно взаимодействуют друг с другом с помощью молекул адгезии и различных мембранных рецепторов.
При наличии сродствамежду TCR Т-клетки и комплексом MHC–пептид интердигитальной клетки формируется зона устойчивого межклеточного контакта — иммунныйсинапс. Процесс рециркуляции непрерывен, и через каждый узел можетпройти любая Т-клетка, в том числе Т-клетки клона, специфичного кантигену, поступившему в организм. Поэтому практически все Т-лимфоциты, принадлежащие тому клону, который специфичен к комплексампептид-МНС, присутствующим на поверхности интердигитальных клеток,взаимодейсвуют с дендритными клетками регионального лимфатическогоузла и задерживаются в нем.
При этом эфферентная лимфа оказываетсяобедненной Т-клетками клонов, вовлекаемых в иммунный ответ (рис. 3.85).Описанный процесс называется улавливанием (рекрутированием) клонов Т-лимфоцитов. С его помощью решается первая из двух упомянутыхвыше проблем — проблема дефицита антигенспецифических Т-клеток.Значимость этого процесса можно проиллюстрировать простым опытом:удаление регионального лимфатического узла через несколько часов послеиммунизации мышей антигеном с стимулятором-адъювантом приводит кутрате способности животных к иммунному ответу на данный антиген, т.к.вместе с лимфатическим узлом из организма удаляются задержанные в немТ-клетки специфического клона.3.5.1.2. Иммунный синапсВторое из сформулированных выше препятствий для осуществленияпрезентации — дефицит молекул MHC, несущих «нужные» пептиды, —решается благодаря формированию особой структуры, необходимой дляуспешной презентации антигена — иммунного синапса или супрамолеку-3.5.
Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа395лярного активационного кластера (SMAC — Supramolecular activation cluster).Иммунный синапс — структурированная зона контакта между клетками,участвующими в реализации той или иной формы иммунологического распознавания и связанной с ним передаче сигнала. Иммунный синапс формируется с участием зрелой дендритной клетки и CD4+ Т-лимфоцита дляпрезентации антигена и представляет наиболее многокомпонентную формуэтого процесса. С участием иммунного синапса реализуются 3 основныхусловия эффективной презентации:– устраняются стерические помехи для взаимодействия клеток;– обеспечивается мобилизация молекул адгезии, необходимых для формирования контакта между клетками и его стабилизации;– оптимизируется передача активирующего сигнала.Выделяют 3 стадии формирования иммунного синапса — поляризациюклеток, установление зоны первичного контакта между клетками и образование зрелого иммунного синапса, способного обеспечить передачу сигнала.
Поляризация клеток происходит в процессе их сближения, направляемого хемокинами. Как уже упоминалось, дендритные клетки привлекаютТ-хелперы, выделяя СС-хемокины CCL19 и CCL21, распознаваемые Т-хелперами при помощи рецептора CCR7. Это обеспечивает поляризацию клеток, направленное движение Т-хелперов к дендритным клеткам и служитусловием установления контакта между ними.Поляризация клеток заключается в ориентации мембранных и внутриклеточных компонентов таким образом, чтобы облегчить не только установление контакта, но и последующий обмен сигналами, необходимымидля их взаимной активации. Участок клетки, расположенный в направлении ее движения, называют лидирующим, противоположный конец —хвостовым.
В поляризации клеток участвуют актинсодержащие компоненты цитоскелета, активируемые сигналами от хемокиновых рецепторов(см. раздел 2.3.2.2). При перестройке цитоскелета происходит переориентация клеточного центра, организующего микротрубочки, локальная полимеризация актина и латеральное перемещение белков, обеспечивающее ихнакопление в зоне контакта клеток. Полимеризация актина происходитвследствие реализации цепи событий, запускаемых хемокинами и активацией G-белков, связанных с их рецепторами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
