А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 96
Текст из файла (страница 96)
Существует две группы механизмов, задействованных в данном процессе, — контактные механизмы, обеспечиваемые молекулами адгезии,находящимися на поверхности лимфоцитов, и хемотаксис, определяющийнаправленность движения клеток, зависящую от наличия на их поверхности хемокиновых рецепторов.Попав в сосудистую сеть лимфоидного органа, лимфоциты реагируютна хемокины, вырабатываемые клетками эндотелия в специализированномдля миграции лимфоцитов отделе сосудов — посткапиллярных венулах.3833.4. Органы иммунной системыРоллингL:селектинCD34Gli:CAMАдгезияТрансмиграцияLFA:1ICAM:1ХемотаксисЛимфоцитХемокиновый рецепторКлеткастромыХемокиныРис.
3.74. Схема транссосудистой миграции лимфоцитов. Отражены основные стадииэмиграции лимфоцитов через высокий эндотелий посткапиллярных венул лимфоидных органов. Указаны молекулы адгезии, важные для осуществления этого процесса;отражена роль хемокинов в привлечении клетокТолько в посткапиллярных венулах лимфоидных (но не других) органовесть высокий эндотелий, образованный спонтанно активированными клетками (аналогичный высокий эндотелий может быть индуцирован в другихорганах только под влиянием провоспалительных факторов).
Клетки этогоэндотелия секретируют β-хемокин ССL19, распознаваемый рецепторомCCR7. Этот рецептор экспрессируют на поверхности наивные лимфоцитыкак Т-, так и В-класса. Таким образом, указанные эндотелиальные клеткиспособны привлекать как Т-, так и В-лимфоциты.Далее происходит трансмиграция лимфоцитов по механизму, аналогичному миграции лейкоцитов в очаг воспаления (отличия касаются конкретных молекул адгезии, определяющих направление миграции — рис.
3.74).Ключевую роль при этом играет начальный момент миграции, обусловленный взаимодействием мембранного L-cелектина (СD62L) лимфоцитовс адрессинами (GlyCAM, CD34, PSGL-1) эндотелиальных клеток. Именноналичие CD62L на клеточной мембране определяет способность наивныхлимфоцитов мигрировать в лимфатические узлы и пейеровы бляшки, всвязи с чем CD62L называют рецептором хоминга. Это слабое взаимодействие обусловливает феномен качения (перекатывания лимфоцита вдольсосудистой стенки).
Вслед за этим устанавливается более прочное взаимодействие между β2 -интегрином лимфоцитов LFA-1 и его рецептором наэндотелиальной клетке — ICAM-1. Взаимодействие усиливается благодаря«активации» β2 -интегрина (т.е. изменения конформации молекулы, в результате которого повышается его сродство к рецептору — см. раздел 2.3.1.2).Это обусловливает прочное прилипание лимфоцита к сосудистой стенке.Затем под влиянием хемотаксических сигналов, поступающих из ткани384Глава 3.
Адаптивный иммунитетлимфоидного органа, лимфоцит начинает мигрировать из сосуда междуэндотелиальными клетками.Вышедшие из сосуда клетки попадают в примыкающие к посткапиллярным венулам тимусзависимые зоны, стромальные и дендритные клеткикоторых секретируют хемокины CCL19 (ELC) и ССL21 (SLC), распознаваемые рецептором CCR7 на лимфоцитах.
До этого момента Т- и В-клетки перемещаются в одном и том же направлении. После того как лимфоцит попадает во внутреннюю среду органа, их пути расходятся. Т-клетки остаются втимусзависимой зоне (в паракортексе лимфатических узлов, параартериальной муфте белой пульпы селезенки и Т-зонах пейеровых бляшек). В-клеткиреагируют на хемокин CXCR13 (BLC), к которому они экспрессирут рецептор СХСR5.
Этот хемокин секретируют стромальные клетки фолликулов,что и определяет направление миграции В-лимфоцитов. В-лимфоциты, ненесущие СХСR5, не поступают в фолликулы и локализуются в прилежащейк фолликулу зоне. Механизмы, определяющие дальнейшее перемещениелимфоцитов из органа в эфферентную лимфу, пока не установлены.В процессе рециркуляции отсутствует «привязка» хоминга к конкретному лимфатическому узлу или пейеровой бляшке. Так, лимфоцит, покинувший шейный лимфоузел, может затем проникнуть, например, в паховыйлимфатический узел или в пейерову бляшку. Принципиально лишь то, чтоклетки не выходят из системы вторичных лимфоидных органов. Степеньспецифичности хоминга минимальна в селезенке, так как лимфоцитыпроникают в белую пульпу при излиянии крови в краевой зоне.
Толькопоследующее перемещение в Т- и В-зоны осуществляется по описанномувыше механизму.Все сказанное выше относится к наивным лимфоцитам. После активации лимфоцитов антигеном экспрессия молекул адгезии и хемокиновыхрецепторов на их поверхности существенно изменяется. Это определяетиные пути миграции клеток после контакта с антигеном. Активированныелимфоциты и клетки памяти очень слабо экспрессируют L-селектин, чтообусловливает низкую вероятность их попадания в лимфатические узлы.В то же время они приобретают способность мигрировать в очаги воспаления, расположенные в нелимфоидных органах, а также в барьерныеткани (рис.
3.75). Пути миграции активированных лимфоцитов и клетокТ:клетки, мигрирущиев кишечникНаивные Т:клеткиLFA:1L:селектинICAM:1CD34GlyCAM:1α4β7:интегринТ:клетки, мигрирущиев кожуL:селектинCLAЕ:селектинMAdCAM:1LFA:1ICAM:1Рис. 3.75. Мембранный фенотип Т-клеток определяет пути их миграции. Указанымолекулы адгезии, определяющие различные направления миграции Т-клеток3.4. Органы иммунной системы385памяти будут специально рассмотрены далее (см. раздел 3.6.5.4). Благодаряразличной экспрессии рецепторов хоминга в разных тканях формируетсянесколько относительно автономных путей рециркуляции.
Пути рециркуляции наивных лимфоцитов и клеток памяти могут пересекаться. Так, инаивные клетки, и клетки памяти, активированные в кишечнике, попадаютв брыжеечные лимфатические узлы.Интенсивность рециркуляции Т-лимфоцтов существенно выше, чемВ-лимфоцитов. У человека через каждый лимфатический узел за сутки проходит 0,3×1011, через селезенку — 2,5×1011, а через кровь — 5×1011 лимфоцитов.Длительность пребывания Т-клеток в кровотоке за 1 цикл рециркуляции —около 30 мин. Благодаря рециркуляции происходит постоянное «перемешивание» лимфоидных клеток с сохранением описанного выше порядка:наивные клетки, как правило, не покидают лимфоидной ткани, тогда какклетки памяти, наоборот, часто выходят за ее пределы, мигрируя, например, в эпителиальные органы и ткани, а также в очаги воспаления.
Внутрилимфоидных органов клетки также занимают соответствующие места.Упорядоченность локализации лимфоцитов различных типов очень важнадля развития иммунного ответа.3.4.2.6. Обновление и гомеостаз лимфоидной популяцииДинамичность популяций лимфоцитов проявляется не только в непрерывном перемещении клеток, но и в постоянном их обновлении. Срокжизни лимфоцитов разных субпопуляций существенно варьирует. Самыйкороткий срок жизни — у естественных киллеров, он составляет 7–10 сут.Продолжительность жизни В-клеток — несколько недель. Срок жизниразличных субпопуляций наивных Т-лимфоцитов очень сильно варьирует и составляет 1000–10 000 сут (т.е. примерно 2,5–30 лет).
Срок жизниклеток памяти составляет десятки лет и сопоставим с длительностьюжизни человека и животных. Замещение отмирающих клеток происходитв основном за счет их образования de novo в процессе лимфопоэза. Однакоинтенсивность лимфопоэза несколько ниже интенсивности отмираниялимфоцитов. Разница компенсируется за счет спонтанной (фоновой) пролиферации клеток, происходящей очень медленно (доля лимфоцитов, пребывающих в фазе фоновой пролиферации, в каждый конкретный моментне превышает 1%).Этот баланс уравновешен на уровне лимфоцитарных ниш: численность клеток определенного типа соответствует объему ниш, которыемогут быть заселены этими клетками (рис.
3.76). Выше упоминалось онишах как участках в лимфоидных органах, в которые могут мигрироватьВ- и Т-лимфоциты, и в которых эти клетки находят необходимые длявыживания факторы. Лимфоцитарные ниши можно определить как микроанатомические структуры периферического отдела иммунной системы,способные привлекать мигрирующие лимфоциты и обеспечивающие ихфакторами выживания, а также необходимыми питательными и энергетическими ресурсами. Внутри популяции происходит конкуренция за местарасселения и ресурсы (рис. 3.77).Если клетки занимают разные ниши, конкуренция отсутствует. В связи сэтим важно знать, какие субпопуляции клеток занимают общие и какие —386Глава 3.
Адаптивный иммунитетАпоптозПоддержаниежизнеспособ:ности клетокНормаПролиферацияГиперлимфоид:ное состояниеЛимфопенияРис. 3.76. Принцип функционирования гомеостатических лимфоцитарных ниш.Окрашенные цилиндры обозначают ниши, которые могут быть заполнены, недозаполнены и переполнены.
Реакция гомеостатических систем направлена на восстановление соответствия числа клеток размеру нишиЗаселениеХемокиныЛимфо:цитРецепцияхемокиновПоддержаниежизнеспособностиСтром.кл.Лимфо:цитМиграцияАдгезивныевзаимо:действияЦитокины:факторы выжи:ванияЛимфо:цитМНС–пептидДКTCRРецпцияцитокинов:фактороввыживанияСвязываниеантигенраспоз:нающегорецептораРис. 3.77. Устройство и принцип функционирования лимфоцитарной ниши.Благодаря наличию хемотаксического сигнала и экспрессии циркулирующимилимфоцитами необходимых молекул адгезии и хемокиновых рецепторов клеткипроникают из циркуляции в участок ниши, где они получают необходимые длявыживания факторы.
Стром. кл. — стромальные клеткиразличные ниши. Это устанавливают в опытах с переносом клеток соответствующих субпопуляций в организм, в котором искусственно создаетсядефицит клеток того или иного типа. Клетки, занимающие общую нишу снаходящимися в дефиците клетками, будут в таком случае пролиферировать, чтобы заполнить пустующую нишу. Этот тип пролиферации называютгомеостатической. Ее следует отличать как от фоновой, так и от индуцируемой пролиферации.
Так, было установлено, что Т-, В- и NK-клетки зани-3873.4. Органы иммунной системымают разные ниши. Разные ниши занимают γδТ- и αβТ-клетки, наивныеТ-клетки и Т-клетки памяти (рис. 3.78). Что касается субпопуляций CD4+ иCD8+ Т-лимфоцитов, то они занимают одну нишу, но каждая субпопуляциярасполагает внутри нее определенной автономией.Как правило, факторы, обеспечивающие выживаемость той или инойсубпопуляции, одновременно служат индукторами гомеостатической пролиферации, причем неизвестно, почему при нормальном содержании клеток факторы выживания не индуцируют их деления, а при их дефицитеактивируют пролиферацию клеток недостающего типа, которая прекращается по достижении нормальной их численности.
Для всех клеток, кроменаивных Т-лимфоцитов, факторами, контролирующими гомеостаз, служатцитокины (рис. 3.79). Для В-лимфоцитов — это уже упоминашийся вышеРециркулирующий пулBγδTNKНаивныеαβTCD4+CD8+αβТ:клеткипамятиCD4+CD8+Рис. 3.78. Лимфоидные компартменты — объекты независимой регуляции и гомеостатического контроля. Указаны популяции и субпопуляции лимфоцитов, размерыкоторых контролируются автономноНаивные Т:клеткиНаивныеТ:клеткиТ:клетки памятиTCRCD8.Тпам.ДКIL:15R/IL:7RIL:7RВ:лимфоцитыЕстественные киллерыBCRNKBIL:15RBAFF:RРис. 3.79. Факторы, обусловливающие выживаемость и гомеостаз популяций Т-,В- и NK-клеток388Глава 3.
Адаптивный иммунитетBAFF (цитокин семейства TNFα), для естественных киллеров — IL-15(вспомогательную роль играет IL-7). Гомеостатический эффект IL-15 реализуется через действие не прямо на NK-клетки, а опосредованно черезстромальные клетки, связывающие IL-15 своими рецепторами и презентирующие его NK-клетке. В поддержании гомеостаза NKT-клеток и Т-клетокпамяти также участвуют IL-15 и IL-7.Гомеостатический контроль наивных Т-клеток реализуется с помощьюкак гуморальных, так и контактных механизмов. Основную роль в гомеостазе наивных Т-клеток играет IL-7.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
