А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 97
Текст из файла (страница 97)
Варьируя его содержание в организме, можно повышать или понижать численность наивных Т-лимфоцитов.IL-7 вырабатывают стромальные клетки вторичных лимфоидных органов, атакже эпителиальные клетки тимуса. При подсадке дополнительных тимусов происходит увеличение численности Т-клеток в результате увеличениясодержания IL-7, синтезированного эпителиальными клетками трансплантированного тимуса. При полном отсутствии IL-7 Т-клетки погибают втечение 2–4 нед.Второй механизм гомеостатического контроля Т-клеток реализуется припомощи того же процесса, что и положительная селекция тимоцитов, только происходит этот процесс не в тимусе, а в периферических лимфоидныхорганах, прежде всего в паракортикальных зонах лимфатических узлов. Сутьего состоит в распознавании TCR αβТ-клеток молекул MHC и презентируемого ими эндогенного пептида (аналогичного пептидам, распознаваемымпри положительной селекции). Для поддержания жизнеспособности и включения гомеостатической пролиферации CD8+ Т-клеток требуется распознавание молекул MHC-I, для гомеостаза CD4+ Т-клеток — молекул MHC-II(рис.
3.80). В последнем случае распознавание может осуществляться тольков тимусзависимых зонах лимфоидных органов и только с участием дендритных (интердигитальных) клеток. Для CD8+ Т-клеток условия распознаванияMHC-I менее жесткие: считают, что оно может происходить и вне лимфоидных органов, но обязательно с участием дендритных клеток.Таким образом, зрелые наивные Т-клетки должны постоянно «подтверждать» свою способность «правильно» распознавать антиген. ОпределеннуюTCRTCRCD4+ДКCD8+MHC:I:аутопеп:тидДКMHC:II:аутопеп:тидIL:7IL:7++Рис. 3.80. Условия выживания CD8 и CD4 Т-клеток.
Особое положение наивныхТ-лимфоцитов обусловлено зависимостью их выживаемости не только от цитокина(IL-7), но и от прямого распознавания комплексов «молекула MHC–эндогенныйпептид» на дендритных клетках3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа389степень автономности гомеостатического контроля этих клеток обеспечиваетналичие пределах Т-клеточной ниши гомеостатитеских факторов для CD4+ иCD8+ лимфоцитов в виде разных молекул MHC.
При переносе зрелых CD4+и CD8+ Т-клеток в организм, лишенный молекул MHC одного из классов(например, вследствие генетического дефекта), клетки соответствующей субпопуляции постепенно погибают (CD8+ клетки — через 1–4 нед, CD4+ Т-клетки могут прожить до 100 сут). Пока не вполне понятно, как Т-клетки «накапливают» стимул к выживаемости, обусловлено ли это «подсчетом» числаконтактов с молекулами MHC и как подобный подсчет осуществляется.После контакта с антигеном Т-клеткам больше не требуется распознавание молекул MHC для выживания. Жизнеспособность этих клеток, атакже контроль их численности осуществляется с участием цитокинов —IL-15, IL-7 и др. Важный аспект гомеостаза лимфоидных популяций — установление равновесия между численностью наивных лимфоцитов и клетокпамяти, а также изменение этого баланса с возрастом. Данный вопросбудет рассмотрен далее (см.
раздел 3.6.3.2) при описании клеток памяти.Механизмы гомеостатического контроля субпопуляции γδТ-клеток, не способных распознавать молекулы MHC, не установлены. Вероятно, их численность поддерживается только IL-7.Понимание природы и механизмов гомеостатического контроля численности лимфоцитов в популяциях и субпопуляциях очень важно для правильного истолкования ее изменений при патологиях и разработке путейее коррекции.3.5. АКТИВАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ И ЗАПУСКИММУННОГО ОТВЕТАЛимфоциты являются единственными клетками в организме, чье развитие не завершается без вмешательства внешних факторов.
Для лимфоцитовв роли таких факторов выступают антигены. Реакция лимфоцитов на антигенные стимулы составляет основу адаптивного иммунного ответа. Его сутьсостоит в размножении клонов лимфоцитов, экспрессирующих антигенныерецепторы, распознающие антигены-индукторы ответа, и дифференцировке этих лимфоцитов в эффекторные клетки, которые обеспечивают удаление антигенов из организма.3.5.1. Презентация антигенаИсходное событие в развитии иммунного ответа — активация антигеном специфических клонов лимфоцитов. Клетки вовлекаются в иммунныйответ не одновременно. Первыми активируются Т-хелперы — CD4+ Т-лимфоциты, выступающие в качестве инициаторов антигенспецифическойфазы иммунного процесса.
Обычно это происходит на фоне уже развившейся неспецифической (т.е. не предполагающей распознавания индивидуальных антигенов) фазы ответа, осуществляемой клетками врожденногоиммунитета, как правило, в рамках воспалительной реакции.Выше неоднократно подчеркивалось, что Т-клетки распознают не свободный антиген, а антигенные эпитопы, встроенные в молекулы MHC.390Глава 3. Адаптивный иммунитетАктивированныймакрофагДендритная клеткаВ:лимфоцитMHC:ILPSMHC:IIIFNγB7MHC:IIMHC:IB7MHC:II MHC:IПиноцитоз,реже фагоцитозФагоцитозРецепторзависимыйпиноцитозЭкспрессияМНС:IIСпонтаннаяИндуцированнаяСпонтаннаяЭкспрессия B7(CD80, CD86)СпонтаннаяИндуцированнаяИндуцированнаянаивных, эффек:торных и клетокпамятиэффекторныхи клетокпамятиэффекторныхи клетокпамятиЗахват антигенаАктивацияТ:клеток:Рис.
3.81. Основные разновидности «профессиональных» антигенпрезентирующихклетокАнтиген Т-клеткам представляют специализированные антигенпрезентирующие клетки (АПК) при прямом контактном взаимодействии. Презентациясопровождается передачей дополнительных сигналов (костимуляцией), обеспечивающей активацию клеток, распознавших антиген. В качестве АПК теоретически может выступать любая клетка, экспрессирующая молекулы MHCкак I, так и II класса, а также костимулирующие молекулы.
Как известно,всеми этими качествами обладают «профессиональные» АПК — дендритныеклетки, макрофаги и В-лимфоциты (рис. 3.81); их могут приобретать многиедругие клетки (например, эндотелиальные, эпителиальные) при активации,например, в условиях воспаления. Однако реально при первичном иммунномответе, требующем вовлечения наивных Т-лимфоцитов, роль АПК могутэффективно выполнять только дендритные клетки, презентационный потенциал которых на два порядка превосходит таковой макрофагов.Таким образом, в запуске иммунного ответа принимают участие 2 типаклеток — дендритные клетки и CD4+ Т-хелперы (здесь и далее в этой главеречь идет о первичном иммунном ответе, т.е. о реакции на первый контактс данным антигеном). Таким образом, особое место презентации антигенав иммунных процессах обусловлено двумя обстоятельствами.
Во-первых,это событие можно рассматривать как момент запуска иммунного ответа.Во-вторых, оно служит основной точкой взаимодействия подсистем врожденного и адаптивного иммунитета. При этом дендритные клетки представляют врожденный, а Т-хелперы — адаптивный иммунитет.При презентации антигена могут возникать серьезные трудности.Клетки, участвующие в презентации антигена, а также популяции, которыеони образуют, коренным образом отличаются друг от друга своими свойствами.
Так, популяция Т-клеток имеет клональную организацию на основеспецифичности их TCR и каждая индивидуальная клетка экспрессируетрецепторы, идентичные по специфичности, т.е. распознающие один и тот3913.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответаTTTTДКTTTНа поверхности дендритнойклетки представлено слишкоммало молекул МНС, несущихкаждый конкретный антигенныйпептидTПредставительство клоновТ:лимфоцитов, специфических кконкретному антигенномупептиду, в лимфатическом узлеслишком малоРис. 3.82. Проблемы, затрудняющие презентацию антигена: дефицит антигенныхпептидов на поверхности антигенпрезентирующей клетки и малочисленность клеток в клонах антигенраспознающих Т-лимфоцитовже антиген. С другой стороны, на поверхности каждой дендритной клеткиприсутствуют молекулы MHC-II, несущие самые разнообразные пептиды,распознаваемые различными клонами Т-хелперов (рис.
3.82). Упомянутыевыше трудности обусловлены дефицитом в лимфоидных органах клоновТ-клеток нужной специфичности и недостатком на поверхности дендритных клеток молекул MHC, несущих требуемый пептид.Действительно, прямое выявление показало наличие у мышей (5–8)×105вариантов нуклеотидной последовательности Vβ-генов αβTCR-генов. Этавеличина соответствует минимальной оценке числа клонов. При наличиив селезенке около 50×10 6 αβТ-клеток и равномерном распределении клоновв организме число клеток каждого клона должна составлять в селезенкеоколо 100, а в каждом лимфатическом узле — примерно в 10 раз меньше,т.е. в среднем менее 10 клеток каждого клона. Таким образом, при локальной иммунизации антиген, поступивший в составе дендритных клеток врегиональный лимфоузел, может «не найти» в нем Т-клетки специфичногок нему клона.Наконец, возникает сомнение, что на поверхности дендритной клеткипредставлено достаточное число молекул MHC-II класса, несущих пептид,который может быть распознан Т-клетками конкретного клона, вовлекаемого в иммунный ответ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
