А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 100
Текст из файла (страница 100)
спонтанно экспрессируется на покоящихся клетках, а вторая индуцируется приТ:клеткаCD28CD4 TCRCD80/86MHC:IITCR CD8 CD28MHC:ICD80/86Антигенпрезентирующая клеткаРис. 3.88. Схема презентации антигена. Представлены все основные пары молекул,участвующие в презентации — молекулы MHC, несущие антигенный пептид, и TCR,распознающий их с участием корецепторов (CD4, CD8), а также костимулирующиемолекулы В7 (CD80/CD86) и CD28400Глава 3. Адаптивный иммунитетактивации клетки (иногда это экспрессия de novo, иногда усиление исходнослабой экспрессии). Сигналом для экспрессии зачастую служит взаимодействие другой пары костимулирующих молекул. Для некоторых паркостимулирующих молекул характерна избыточность: костимулирующуюфункцию выполняет не одна, а две или более молекул со сходными, хотя ине полностью идентичными функциями. Наконец, на одной клетке могутэкспрессироваться лиганды одних и тех же костимулирующих молекул,включающие противоположные по эффекту (усиливающий и супрессорный) сигналы.Таблица 3.24.
Костимулирующие молекулы, участвующие в презентации антигенаНазвание Семейство,молекулярная массаЛокализацияна клеткахЛиганд(наАПК)Сигнальныймотив / связывающиймотив лигандаЭффект отпередачисигналав клеткуCD28СуперсеТ-клеткимействоиммуноглобулинов,44 кДаB7-1YXXM/(CD80), MYPPPYB7-2(CD86)Костимуляция,секреция IL-2CTLA-4АктивироСуперсемействованныеиммуног- Т-клеткилобулинов,33–37 кДаYXXM/B7-1(CD80), MYPPPYB7-2(CD86)ПодавлениеактивностиТ-клетокICOSСуперсемействоиммуноглобулиновАктивированныеТ-клетки(Th2>Th1),NK-клеткиICOSLYXXM/FDPPPFКостимуляция,секрецияцитокинов(Th2>Th1)PD-1СуперсемействоиммуноглобулиновАктивированныеТ-клетки, активированныеB-клетки, макрофагиPD-L1ITIMПодавлениеразвития иактивностиТ-клетокBTLAСуперсемействоиммуноглобулиновАктивированныеТ-клетки(Th1>Th2),В-клеткиB7-H42 ITIMПодавлениеактивацииТ-клеток(Th1>Th2)CD154(CD40L)TNF,34–39 кДаАктивированныеТ-клетки,NK-клетки,B-клетки, тучные клетки,базофилы иэозинофилыCD40Нет данныхКостимуляция4013.5.
Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответаДендритныеклеткиМакрофагиCD80 (B7:1)CD28АктивацияCD86 (B7:2)CTLA:4СупрессияICOSАктивацияPD:1СупрессияВ:клеткиICOSLТ:клеткиPD:L1ДендритныеклеткиPD:L2Рис. 3.89. Костимулирующие молекулы-лиганды семейства В7, их локализация ирецепторы, с которыми они взаимодействуют. Линии различной толщины символизируют сродство костимулирующих молекул. Стрелки справа указывают на развитие конечного эффекта этого взаимодействияНаиболее известная и важная система костимуляции — передача вТ-хелпер сигнала через молекулу CD28, в результате ее взаимодействия смолекулами CD80 и/или CD86, расположенными на поверхности АПК.CD28 — гомодимерная трансмембранная молекула.
Внеклеточная часть каждой цепи содержит домен суперсемейства иммуноглобулинов (V-домен), атакже спейсерный (соединительный) участок. В ее внутриклеточной частиесть сайт взаимодействия с липидной киназой PI3K. CD28 спонтанно экспрессируется на большинстве (около 80%) Т-клеток. Лиганды молекулыCD28 — две сходные по структуре молекулы — CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2).Эти молекулы имеют между собой высокую гомологию и образованы двумядоменами суперсемейства иммуноглобулинов (один — V-, другой — С-типа).Они не экспрессируются (CD80) или слабо экспрессируются (CD86) на поверхности покоящихся дендритных и других АПК.
Сигналом к индукции илиусилению их экспрессии служит взаимодействие другой пары костимулирующим молекул — CD40–CD154, которая будет описана ниже. Максимальнуюэкспрессию молекулы CD86 наблюдают через 2 сут, а CD80 — через 4–5 сутпосле иммунизации, из чего следует, что молекула CD86 в большей степени,чем CD80, отвечает за костимуляцию на ранних этапах презентации антигена.
Взаимодействие CD28 и CD80/86 происходит за счет взаимного связывания N-концевых частей их V-подобных доменов с участием мотива MYPPPYмолекулы CD28. В результате взаимодействия происходит усиление активирующего сигнала, исходящего от рецепторного комплекса TCR–CD3, что иобозначают термином «костимуляция». Через CD28 в Т-клетки поступаютсигналы, необходимые для поддержания их жизнеспособности, усиленияадгезии и выработки цитокинов, особенно IL-2. Участие молекулы CD28 впрезентации антигена сокращает число взаимодействий TCR–(MHC–пептид), необходимых для формирования активационного сигнала. При этомсокращается длительность межклеточного контакта. Как уже упоминалось,в отсутствие костимуляции передача сигнала через рецептор не только не402Глава 3. Адаптивный иммунитетприводит к активации Т-клеток, но и вызывает противоположный эффект —клеточную анергию, т.е.
неспособность Т-клеток и в последующем отвечатьна сигналы, поставляемые через TCR. Молекулярные механизмы костимуляции будут рассмотрены ниже (см. раздел 3.4.2.1).Взаимодействие CD28 с CD80/86 служит сигналом к экспрессии другого лиганда CD80/86 — молекулы CTLA-4 (CD152) (см. рис. 3.89), названиекоторый означает: «молекула 1 активации цитотоксических лимфоцитов»(Сytotoxic T lymphocyte activation molecule 1), что связано с первоначальнымобнаружением ее на активированных цитотоксических Т-клетках. Т-хелперы экспрессируют CTLA-4 вскоре после начала костимуляции, но вначалеэта молекула находится внутри клетки и только через 48–72 ч появляется на ее поверхности в зоне иммунного синапса.
Молекулы CTLA-4 иCD28 гомологичны (30% гомологии), но CTLA-4 обладает в 1000–2500 разболее высоким сродством к CD80/86, причем его специфичность такжеобусловлена мотивом MYPPPY. Главная особенность связывания CTLA-4состоит в том, что он поставляет не костимулирующий, а ингибирующийсигнал. Учитывая более высокое сродство CTLA-4, чем CD28 к CD80/86,становится очевидно, что функция CTLA-4 состоит в завершении цепиактивационных событий. Экспрессируемая при активации Т-клетки молекула CTLA-4 вовлекается в иммунный синапс, и осуществляемая через неепередача сигнала служит последним событием, реализуемым в иммунномсинапсе, после чего он прекращает свое существование.Описаны дополнительные пути костимуляции, обусловленные взаимодействием пар молекул ICOS (Inducible costimulator — индуцибельный костимулятор)и ICOS-L (L — лиганд), а также OX40 и OX40L.
В обеих парах на первом местеуказана молекула-рецептор, экспрессируемая Т-хелпером, а на втором — еелиганд, экспрессируемый на АПК. Молекулы ICOS и OX40 передают в Т-клеткукостимулирующие сигналы. Супрессорные аналоги костимулирующих молекулучаствуют в регуляции активности Т-клеток и индукции толерантности.Другую группу костимулирующих молекул образуют мембранные молекулы CD40 и CD40L (CD154).
CD40 конститутивно экспрессируется наАПК. Эту молекулу относят к семейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) (см. табл. 2.30). Она имеет 4 внеклеточных домена с 6 остаткамицистеина, но не содержит домена смерти, характерного для многих представителей этого семейства. CD154 — трансмембранная молекула типа II(ее N-конец направлен внутрь клетки). Внеклеточный домен этой молекулыпринадлежит к семейству TNF: он образован 8 антипараллельными β-слоями («гелевый рулет»). CD154 экспрессируют активированные Т-клетки,как правило, на 3–4-е сутки иммунного ответа. При взаимодействии CD40с CD154 происходит тримеризация CD40, что необходимо для передачисигнала внутрь клетки. Особенность этой пары костимулирующих молекулсостоит в том, что сигнал от их взаимодействия направлен преимущественно или исключительно в сторону АПК, а не Т-лимфоцита.Через взаимодействие CD40 с CD40L происходит активация дендритныхклеток, макрофагов и В-лимфоцитов.
Активация через CD40 усиливаетэкспрессию молекул, участвующих в презентации антигена, и стимулируетвыработку цитокинов, необходимых для активации Т-клеток. Собственнохелперная функция Т-клеток в отношении В-лимфоцитов, необходимая для3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа403осуществления гуморального иммунного ответа, реализуется именно черезэтот путь костимуляции.Помимо передачи сигналов через антигенраспознающий рецептор, корецепторы и костимулирующие молекулы, для активации Т-клеток важны сигналы,поступающие через молекулы интегринов (LFA-1, VLA-4) и другие молекулыадгезии (например, СD2). Их рецепторы (ICAM-1, VCАM-1, CD58) вносят вкладв стимуляцию АПК. Благодаря избыточности молекул, поставляющих активационные сигналы, выключение каждой из них вследствие мутаций обычноне приводит к видимым последствиям. Тем не менее нокаут гена CD28 проявляется дефектом Т-хелперов (но не цитотоксических Т-клеток), подавлениемобразования цитокинов, особенно IL-2 и продуктов Th2-клеток, участвующихв реализации гуморального иммунного ответа.
При нокауте гена CD40 подавлен ответ Т-клеток на белковые антигены, причем в большей степени страдаетразвитие Th1-клеток, отвечающих за клеточный иммунный ответ, и выработка ими IFNγ. Известна мутация гена CD40L, локализованного в Х-хромосоме,которая в гомозиготном состоянии служит причиной развития первичногоиммунодефицитного заболевания — гипер-IgM-синдрома (см. раздел 4.7.1.5).3.5.2. Активация Т-лимфоцитовПод активацией клеток понимают их переход из состояния покоя вфункционально активное состояние — макрофаги продуцируют активныеформы кислорода, тучные клетки выбрасывают гранулы, мышечные клеткисокращаются и т.д.
В случае лимфоцита активация также означает выход изсостояния покоя (G0), но в несколько ином смысле: покоящийся лимфоцитнаходится вне клеточного цикла, а его активация означает вступление вцикл. Это последствие активации лимфоцитов глубоко функционально,поскольку любому проявлению функции лимфоцитов должно предшествовать их размножение (поскольку исходная численности клеток в каждомклоне мала). Это не относится к естественным киллерам — лимфоцитам,популяция которых не имеет клональной структуры. Активация NK-клетокне связана с пролиферацией и означает переход в состояние готовностивыполнять цитотоксическую функцию.3.5.2.1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
