Убиквитин-независимый протеолиз основного белка миелина и его роль в развитии экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (1105762), страница 18
Текст из файла (страница 18)
В частности, под действием иммунопротеасомы образуется повышенноеколичество пептида MBP83-90 [ENPVVHFF], который в контексте MHC I эффективнораспознаетсяCD8+T-лимфоцитами.Непосредственноевзаимодействиеолигодендроцитов с эффекторными клетками, обусловленное этими событиями, приводитк их гибели, которая может быть вызвана Fas-опосредованной индукцией апоптоза, атакже физическим нарушением целостности мембраны олигодендроцитов под действиемгранзимов и перфорина.
Обратно-положительная связь, усиливающая демиелинизацию,заключается в увеличении выброса интреферона-гамма при контакте цитотоксическоголимфоцита и олигодендроцита, что приводит к еще большему количеству иммуногенныхпептидовМВР,презентируемыхнаповерхностиолигодендроцитоввследствиеповышенного количества иммунопротеасомы. В результате происходит разрушениемиелиновой оболочки и, как следствие, нарушение проведения нервного импульса, чтоприводит к уже системным сбоям работы ЦНС в целом.95Рисунок 35. Предполагаемый молекулярный механизм патологической роли убиквитин-независимогогидролиза MBP иммунопротеасомой в развитии аутоиммунных патологий ЦНС96ВЫВОДЫ1. На основе проведенных экспериментов показано, что один из наиболее важныхаутоантигенов при рассеянном склерозе, основной белок миелина (МВР), прифизиологическизначимыхконцентрацияхгидролизуетсяполноразмерной26Sпротеасомой по убиквитин-независимому пути.
Возможность убиквитин-независимогопротеолиза MBP как минимум частично обусловлена его аномально высокимположительным зарядом.2. Продемонстрировано, что количество каталитических иммуносубъединиц протеасомызначительно возрастает в ЦНС животных с экспериментальным аутоиммуннымэнцефаломиелитом (ЕАЕ). При этом субъединица β1i локализована преимущественно волигодендроцитах - резидентных клетках ЦНС, а β5i локализована преимущественно в Тлимфоцитах, проникающих в ЦНС через поврежденный гематоэнцефалический барьер.3.
При гидролизе МВР иммунопротеасомой, выделенной из головного мозга мышей,развивающих ЕАЕ, образуется повышенное количество ряда пептидов, в том числепептида MBP83-90 [ENPVVHFF], являющегося частью энцефалитогенного фрагментаМВР. СD8+ T-клетки, специфичные к данному пептиду, лизируют обработанныеинтерфероном-гамма олигодендроциты ex vivo, что указывает на возможную рольиммунопротеасомы в аутоиммунной демиелинизации.4. Специфический ингибитор иммуносубъединицы β1i селективно воздействует наиммунопротеасому in vitro, а также эффективно подавляет развитие EAE in vivo уэкспериментальных животных.
Это свидетельствует о перспективности примененияингибиторов иммунопротеасомы, в том числе β1i-специфических пептидилэпоксикетонов,в качестве терапевтических средств против аутоиммунных заболеваний ЦНС.97СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.Structure of the human 26S proteasome: subunit radial displacements open the gate intothe proteolytic core / P. C. da Fonseca and E. P. Morris // J Biol Chem. – 2008. – Vol. 283, no.34.
– P. 23305-23314.2.Structure of 20S proteasome from yeast at 2.4 A resolution / M. Groll, L. Ditzel, J. Lowe,et al. // Nature. – 1997. – Vol. 386, no. 6624. – P. 463-471.3.Small-molecule inhibitors of proteasome activity / M. Gaczynska and P. A. Osmulski //Methods Mol Biol. – 2005. – Vol. 301, no.
– P. 3-22.4.Catalytic activities of the 20 S proteasome, a multicatalytic proteinase complex / M.Orlowski and S. Wilk // Arch Biochem Biophys. – 2000. – Vol. 383, no. 1. – P. 1-16.5.Evidence that pituitary cation-sensitive neutral endopeptidase is a multicatalytic proteasecomplex / S. Wilk and M. Orlowski // J Neurochem. – 1983. – Vol. 40, no. 3. – P.
842-849.6.Antigen processing by the proteasome / P. M. Kloetzel // Nat Rev Mol Cell Biol. – 2001.– Vol. 2, no. 3. – P. 179-187.7.Global analysis of proteasomal substrate specificity using positional-scanning libraries ofcovalent inhibitors / T. Nazif and M. Bogyo // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2001. – Vol. 98, no.6. – P. 2967-2972.8.Evidence that the nature of amino acid residues in the P3 position directs substrates todistinct catalytic sites of the pituitary multicatalytic proteinase complex (proteasome) / C.Cardozo, A. Vinitsky, C. Michaud, et al. // Biochemistry. – 1994. – Vol. 33, no.
21. – P. 64836489.9.Substrate binding and sequence preference of the proteasome revealed by active-sitedirected affinity probes / M. Bogyo, S. Shin, J. S. McMaster, et al. // Chem Biol. – 1998. – Vol.5, no. 6. – P. 307-320.10.Proteasome active sites allosterically regulate each other, suggesting a cyclical bite-chewmechanism for protein breakdown / A. F. Kisselev, T.
N. Akopian, V. Castillo, et al. // Mol Cell.– 1999. – Vol. 4, no. 3. – P. 395-402.11.A gated channel into the proteasome core particle / M. Groll, M. Bajorek, A. Kohler, etal. // Nat Struct Biol. – 2000. – Vol. 7, no. 11. – P. 1062-1067.12.Binding of hydrophobic peptides to several non-catalytic sites promotes peptidehydrolysis by all active sites of 20 S proteasomes.
Evidence for peptide-induced channel opening98in the alpha-rings / A. F. Kisselev, D. Kaganovich and A. L. Goldberg // J Biol Chem. – 2002. –Vol. 277, no. 25. – P. 22260-22270.13.The base of the proteasome regulatory particle exhibits chaperone-like activity / B. C.Braun, M. Glickman, R. Kraft, et al. // Nat Cell Biol. – 1999. – Vol. 1, no. 4. – P. 221-226.14.The role of the proteasome activator PA28 in MHC class I antigen processing / A.
Sijts,Y. Sun, K. Janek, et al. // Mol Immunol. – 2002. – Vol. 39, no. 3-4. – P. 165-169.15.Modeling the in vitro 20S proteasome activity: the effect of PA28-alphabeta and of thesequence and length of polypeptides on the degradation kinetics / M. Mishto, F. Luciani, H. G.Holzhutter, et al. // J Mol Biol. – 2008.
– Vol. 377, no. 5. – P. 1607-1617.16.Nucleotidase activities of the 26 S proteasome and its regulatory complex / L. Hoffmanand M. Rechsteiner // J Biol Chem. – 1996. – Vol. 271, no. 51. – P. 32538-32545.17.Complete subunit architecture of the proteasome regulatory particle / G. C. Lander, E.Estrin, M. E. Matyskiela, et al. // Nature. – 2012.
– Vol. 482, no. 7384. – P. 186-191.18.Multiple chaperone-assisted formation of mammalian 20S proteasomes / S. Murata //IUBMB Life. – 2006. – Vol. 58, no. 5-6. – P. 344-348.19.Interferon-gamma, the functional plasticity of the ubiquitin-proteasome system, andMHC class I antigen processing / B. Strehl, U. Seifert, E. Kruger, et al. // Immunol Rev.
– 2005.– Vol. 207, no. – P. 19-30.20.Identification and characterization of a mammalian protein interacting with 20Sproteasome precursors / L. Burri, J. Hockendorff, U. Boehm, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. –2000. – Vol. 97, no. 19. – P. 10348-10353.21.LMP2-specific inhibitors: chemical genetic tools for proteasome biology / Y. K. Ho, P.Bargagna-Mohan, M. Wehenkel, et al. // Chem Biol.
– 2007. – Vol. 14, no. 4. – P. 419-430.22.Immuno- and constitutive proteasome crystal structures reveal differences in substrateand inhibitor specificity / E. M. Huber, M. Basler, R. Schwab, et al. // Cell. – 2012. – Vol. 148,no. 4. – P. 727-738.23.26S proteasomes and immunoproteasomes produce mainly N-extended versions of anantigenic peptide / P. Cascio, C.
Hilton, A. F. Kisselev, et al. // Embo J. – 2001. – Vol. 20, no.10. – P. 2357-2366.24.Immunoproteasomes shape immunodominance hierarchies of antiviral CD8(+) T cells atthe levels of T cell repertoire and presentation of viral antigens / W. Chen, C. C. Norbury, Y.Cho, et al. // J Exp Med. – 2001. – Vol. 193, no. 11. – P. 1319-1326.9925.An altered T cell repertoire in MECL-1-deficient mice / M. Basler, J. Moebius, L.Elenich, et al. // J Immunol. – 2006. – Vol. 176, no.
11. – P. 6665-6672.26.Critical role for the immunoproteasome subunit LMP7 in the resistance of mice toToxoplasma gondii infection / L. Tu, C. Moriya, T. Imai, et al. // Eur J Immunol. – 2009. – Vol.39, no. 12. – P. 3385-3394.27.Destructive cleavage of antigenic peptides either by the immunoproteasome or by thestandard proteasome results in differential antigen presentation / J. Chapiro, S. Claverol, F.Piette, et al. // J Immunol.
– 2006. – Vol. 176, no. 2. – P. 1053-1061.28.Why the structure but not the activity of the immunoproteasome subunit low molecularmass polypeptide 2 rescues antigen presentation / M. Basler, C. Lauer, J. Moebius, et al. // JImmunol. – 2012. – Vol. 189, no. 4. – P. 1868-1877.29.Regulation of CD8+ T cell development by thymus-specific proteasomes / S. Murata, K.Sasaki, T. Kishimoto, et al. // Science. – 2007. – Vol. 316, no. 5829. – P.
1349-1353.30.Thymoproteasome: probable role in generating positively selecting peptides / S. Murata,Y. Takahama and K. Tanaka // Curr Opin Immunol. – 2008. – Vol. 20, no. 2. – P. 192-196.31.The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction /M. H.
Glickman and A. Ciechanover // Physiol Rev. – 2002. – Vol. 82, no. 2. – P. 373-428.32.A novel ubiquitination factor, E4, is involved in multiubiquitin chain assembly / M.Koegl, T. Hoppe, S. Schlenker, et al. // Cell. – 1999. – Vol. 96, no. 5. – P. 635-644.33.Proteasome subunit Rpn13 is a novel ubiquitin receptor / K. Husnjak, S. Elsasser, N.Zhang, et al.
// Nature. – 2008. – Vol. 453, no. 7194. – P. 481-488.34.Ubiquitin-independent degradation of proteins by the proteasome / I. Jariel-Encontre, G.Bossis and M. Piechaczyk // Biochim Biophys Acta. – 2008. – Vol. 1786, no. 2. – P. 153-177.35.Ubiquitin degradation with its substrate, or as a monomer in a ubiquitination-independentmode, provides clues to proteasome regulation / N. Shabek, Y. Herman-Bachinsky and A.Ciechanover // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2009.
– Vol. 106, no. 29. – P. 11907-11912.36.The predator becomes the prey: regulating the ubiquitin system by ubiquitylation anddegradation / A. M. Weissman, N. Shabek and A. Ciechanover // Nat Rev Mol Cell Biol. – 2011.– Vol. 12, no. 9. – P. 605-620.37.An unstructured initiation site is required for efficient proteasome-mediated degradation /S.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
