Стентон Гланц - Медико-биологическая статистика (1034784), страница 55
Текст из файла (страница 55)
12.388ГЛАВА 11Таблица 11.4. Продолжительность жизни после трансплантации костного мозгаАуготрансплантацияАллотрансплантация(1-я группа, n = 33)(2-я группа, п = 21)МесяцыЧисло смертей Месяцы после Число смертейпосле пересадки или выбытии пересадкиили выбытии131122213131414151616171711218215+110120+112221+114124117130+120+160+127285+228186+130287+136190+138+1100+140+1119+145+1132+150363+1132+2только моменты наступления смерти). Как видим, спустя месяцпосле трансплантации в 1-й группе умерли 3 из 33 больных, вовторой — 1 из 21 больного.
Каким бы было число умерших приусловии справедливости нулевой гипотезы? Рассчитаем ожидаемые числа умерших, подобно тому, как мы это делали в гл. 5.В первый месяц в обеих группах умерло 3 +1 = 4 из 33 + 21 = 54больных. Таким образом, смертность в обеих группах составила4/54 = 0,074 = 7,4%. Если бы, согласно нулевой гипотезе, меж-АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ389Рис. 11.5.
Выживаемость при остром лимфобластном лейкозе взрослых после трансплантации костного мозга. Костный мозг брали у брата или сестры, совместимых поHLA (аллотрансплантация), либо у самого больного (аутотрано-плантация). Данныеприведены в табл. 11.4, ход вычислений — в табл. 11.5.групповых различий не было, то в первой группе умерло бы33 × 0,074 = 2,442 человека.
Это число довольно близко к 3 — наблюдаемому числу умерших. Если нулевая гипотеза справедлива,ожидаемые и наблюдаемые числа и дальше будут близки.Найдем таким же способом ожидаемое число умерших в 1-йгруппе в каждый из месяцев, когда кто-нибудь умирал хотя бы водной группе.n dE1t = 1t об t ,nоб tгде Е1t — ожидаемое число умерших в первой группе в моментвремени t; n1t — число наблюдавшихся в 1-й группе к этому моменту, dоб t — общее число смертей в этот момент в обеих группах, nоб t — общее число наблюдавшихся к этому моменту.Пока что не совсем понятно, как мы учитываем выбывших— ведь в формуле и в табл.
11.6 их число не фигурирует. Выбывшие учитываются косвенно — влияя на число наблюдавшихся. Например, во 2-й группе на сроке 17 мес никто не умер,однако число наблюдавшихся уменьшилось с 13 до 11 человек.ГЛАВА 11390Таблица 11.5. Вычисление выживаемости по данным изтабл.
11.4АутотрансплантацияУмерлиНаблюдались Доля пере(выбыли) в к началужившихВыжиМесяц месяц tмесяца tмесяц tваемостьdtdtntft = 1 − tŜ (t )nt13330,9090,90922300,9330,84831280,9640,81841270,9630,78851260,9620,75761250,9600,72771240,9580,69782230,9130,636101210,9520,606122200,9000,545141180,9440,515171170,9410,48520+116272150,8670,420281130,9230,388302120,8330,323361100,9000,29138+1940+1845+1750360,5000,14563+13132+22Это произошло потому, что 3 больных на этом сроке выбыли изпод наблюдения.Просуммируем разности наблюдаемого и ожидаемого числаумерших:UL =∑ (d1t− E1t ).АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ391Таблица 11.5. ОкончаниеАллотрансплантацияУмерлиНаблюдались Доля пере(выбыли) в к началужившихМесяц месяц tмесяца tмесяц tdtdtntft = 1 − tnt11210,95221200,95031190,94741180,94461170,94171160,938121150,93315+11420+11321+112241110,90930+11060+1985+2886+1687+1590+14100+13119+12132+11ВыживаемостьŜ (t )0,9520,9050,8570,8100,7620,7140,6670,606Сумма берется по всем моментам t, когда хотя бы одна смертьнаступала в любой из двух групп.
Как видно из табл. 11.6, внашем примере UL = 6,572. Если UL достаточно велико, гипотезу об отсутствии различий выживаемости следует отклонить.UL приближенно подчиняется нормальному распределениюсо стандартным отклонениемsU L =∑n1t n2t d обt ( nоб t − d обt )2nобt ( nоб t − 1),d1t32111112121t123456781012143330282726252423212018n1t11110110010d2t2120191817171615151514n2t432212221315450474543424038363532d об tnоб t2,4441,8001,1911,2000,6051,1901,2001,2110,5831,7140,563= d1t + d2t = n1t + n2t = n1t0,5560,200–1,191–0,2000,395–0,190–0,2000,7890,4170,2860,4380,8970,6910,4710,4690,2390,4700,4680,4650,2430,6910,246d1t – E1t см.
текстТаблица 11.6. Вычисление логрангового критерия по данным из табл. 11.4АутотрансплантацияАллотрансплантация Объединенная(1-я группа)(2-я группа)группаОжидаеНаблюдаНаблюдаНаблю- мое числолись клись кдались к смертейУмерли в началуУмерли в началу Умерли в началув 1-йСлагаемое СлагаемоеМесяц месяц t месяца t месяц tмесяца t месяц t месяца t группедля UL для sU2 Ldоб t =nоб t =E1t =392ГЛАВА 11172427283036501021213171515131210601000001311101010991121213302625232219150,5670,5761,2000,5651,0910,5261,2000,2480,2410,4600,2460,4720,2490,6172UL = 6,572 sU L = 7,8830,433–0,5770,8000,4350,9090,4741,800АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ393ГЛАВА 11394где, как и раньше, сумма берется по всем моментам t, когда наблюдалась хотя бы одна смерть*.
В последнем столбце табл. 11.6приведены слагаемые sU2 L . Их сумма составляет 7,884, таким образом, sU L = 7, 883 = 2, 808.Разделив значение UL на его стандартную ошибку (то естьстандартное отклонение выборочного распределения), получимU6, 572z= L == 2, 341.sU L2, 808Распределение z приблизительно нормально, поэтому сравним эту величину с критическим значением для стандартногонормального распределения (см. последнюю строку табл. 4.1)**.Критическое значение для уровня значимости 2% в случае нормального распределения равно 2,326, то есть меньше полученного нами. Поэтому мы отклоняем нулевую гипотезу об отсутствииразличий в выживаемости.В заключение заметим, что совершенно неважно, для какойименно из групп вычисляется UL.
Для 2-й группы UL равна поабсолютной величине UL для 1-й, но имеет противоположныйзнак.Поправка Йейтса для логрангового критерияМы уже сталкивались с ситуацией, когда дискретное распределение приближенно описывается нормальным, которое по сутисвоей непрерывно. Практически это приводит к излишней «мягкости» критерия: мы несколько чаще, чем следовало бы, отвергаем нулевую гипотезу. Чтобы компенсировать влияние дискретности, применяют поправку Йейтса. В случае логрангового критерия это делается таким образом:*Вывод этой формулы приведен в книге D.
Collett. Modelling survival datain medical research. Chapman & Hall, London, 1994, pp. 40—42.** Иногда вместо U L sU вычисляют U L2 sU2 L . Эта величина имеет распределение χ2 с одной степенью свободы. Оба варианта критерия приводят к одному результату. Точно так же к обоим вариантам в равной мереприменима поправка Йейтса, о чем ниже.LАНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИz=UL −sU L39512.Для примера, который мы рассматриваем:z=6, 572 − 0, 5= 2, 162.2, 808В результате применения поправки Йейтса величина z уменьшилась с 2,342 до 2,162, однако она по-прежнему больше 1,960— критического значения для уровня значимости 0,05.
В данном случае поправка Йейтса не изменила общий вывод — различия выживаемости статистически значимы.КРИТЕРИЙ ГЕХАНАСуществует другой метод сравнения выживаемости. Он называется критерием Гехана и представляет собой обобщение критерия Уилкоксона. Он не требует постоянства отношения смертности, но на его результаты слишком сильно влияет число ранних смертей.Критерий Гехана вычисляют так. Каждого больного из 1-йгруппы сравнивают с каждым больным из 2-й группы. Результат сравнения оценивают как +1, если больной из 1-й группынаверняка прожил дольше, –1, если он наверняка прожил меньше, и 0, если невозможно наверняка сказать, кто из них прожилдольше. Последнее возможно в трех случаях: если оба выбыли,если один выбыл до того, как другой умер, и если время наблюдения одинаково.Результаты сравнения для каждого больного суммируют; этусумму мы обозначим h.
В свою очередь сумма всех h дает величину UW, стандартная ошибка которой определяется по формуле:sUW =n1n2 ∑ h 2( n1 + n2 )( n1 + n2 − 1)И наконец, вычисляют.ГЛАВА 11396z=UW.sUWПолученное значение нужно сравнить с критическим значением стандартного нормального распределения (см. последнюю строку табл. 4.1).Поправка Йейтса применяется к критерию Гехана точно также, как к логранговому критерию.Какой критерий предпочесть? Логранговый критерий предпочтительнее критерия Гехана, если справедливо предположение о постоянном отношении смертности: S2(t) = [S1(t)]Ψ.
Установить, выполняется ли это условие, можно, нарисовав графикиln[–ln Ŝ1 (t )] и ln[–ln Ŝ 2 (t ) ] — они должны быть параллельны. Вовсяком случае, кривые выживаемости не должны пересекаться.ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И ОБЪЕМ ВЫБОРКИКак вы помните, чувствительность любого критерия зависит оттрех величин — величины различия, которую он должен уловить,уровня значимости и численности групп. И наоборот, численностьгрупп, необходимая для того, чтобы уловить различия, не меньшие некоторой величины, определяется уровнем значимости инеобходимой чувствительностью.
Логранговый критерий не является исключением. Чем меньшее различие выживаемости нужно выявить, тем большим должно быть число наблюдений.Для простоты ограничимся случаем равной численностигрупп*. Заметим, что, как и всегда, при заданном числе обследованных именно равная численность групп обеспечивает максимальную чувствительность.Прежде всего следует оценить необходимое число исходов(смертей, рецидивов и т. д.). Имеемd = ( zα + z1− β )2*21 + Ψ ,1 − Ψ Вывод формул можно найти в работе L.
S. Freedman. Tables of numberof patients required in clinical trials using the log-rank test. Statist. Med.,1:121–129, 1982.АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ397где Ψ — отношение смертности, а zα и z1–β — соответствующиеα и 1 – β значения стандарного нормального распределения (ихможно найти в последней строке табл. 4.1). Как определить Ψ?Поскольку при всех t соблюдается равенство S2(t) = [S1(t)]Ψ, этотпараметр можно оценить какln S2 ( ∞ ),Ψ=ln S1 ( ∞ )где S1(∞) и S2(∞) — выживаемость в 1-й и 2-й группах к концунаблюдения.
Теперь мы можем найти п — численность каждойиз групп:d.n=(2 − S1 ∞ ) − S 2 (∞ )Таким образом, по ожидаемым долям доживших до завершения эксперимента мы можем найти объем п каждой из выборок.Рассмотрим пример. Пусть мы предполагаем, что выживаемость должна повыситься с 30 до 60% или более. Эти различиямы хотим выявить с вероятностью 80% (то есть чувствительность1 – β = 0,8). Уровень значимости α = 0,05.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
