Диссертация (HLA-ассоциации и клинико-иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких у работников кремнийорганического производства), страница 11

Оба данныхгаплотипа,какбылообосновановыше,можносчитатьмаркерамипредрасположенности к развитию ХОБЛ. Оба пациента имели изменения виммунном статусе той или иной степени выраженности. Характерные изменения,выявленные в обоих случаях, укладывались в картину депрессии клеточногозвена адаптивного иммунного ответа.РЕЗЮМЕРезультаты изучения HLA-профиля у больных и резистентных к ХОБЛработников производства КОС выявил ряд ассоциаций специфичностей HLAклассов I и II с ХОБЛ. Среди HLA-антигенов имели прямую связь, являясьмаркерами предрасположенности к развитию ХОБЛ, следующие: HLA-В17,HLA-В21.

Ряд специфичностей HLA напротив, обусловливал устойчивость кразвитию ХОБЛ: HLA-В13, HLA-DRB1*01, HLA-DQA1*0101, HLA-DQВ1*0501.Изгаплотипическихсочетаниймаркерамипредрасположенностикразвитию ХОБЛ были: HLA-А9-DQA1*0501, А10-DQA1*0103, А28-DQA1*0102,B7-DQA1*0103. Гаплотипы HLA-А2В8, А19-DQB1*0502-04, B12-DQB1*0502-04,B27-DQA1*0103, DRB1*01-DQA1*0101, DRB1*07-DQA1*0201 и DRB1*13DQA1*0102 являлись маркерами устойчивости к развитию заболевания уработников кремнийорганического производства.70ГЛАВА 5.

ВЗАИМОСВЯЗЬ HLA-СПЕЦИФИЧНОСТЕЙ СКЛИНИЧЕСКИМИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИПоиск механизмов иммунорегуляторной роли HLA-молекул поставилзадачуизучениявыявленныхиммуногенетическихмаркеровпредрасположенности к развитию ХОБЛ и резистентности к ХОБЛ симмунологическими параметрами, отражающими функционирование различныхзвеньев иммунной системы у здоровых людей. Для решения этой задачиисследуемая когорта здоровых работниковбыла разделена на подгруппы взависимости от наличия и отсутствия HLA-маркера, и для каждой подгруппыбыли определены значения иммунологических показателей с последующим ихсравнением.В результате у антигена HLA-В13, маркера резистентности к ХОБЛ,выявлено влияние на 2 показателя – уровень IgG и число эозинофилов:присутствие антигена в генотипе человека ассоциировано с низкими значениямисодержания в крови IgG и эозинофилов (рис.

2).Рис. 2. Статистически значимые ассоциации показателей иммунного статуса с антигеномHLA-В13 у работников кремнийорганического производстваПрисутствие в генотипе каждого из аллелей локусов класса II – HLADRB1*01, DQA1*0101 и DQB1*0501, проявивших себя также в роли маркеров71резистентности к ХОБЛ, обусловливает более высокие значения содержания Тклеток (таблица 5.1). При этом HLA-DQA1*0101 ассоциирован с большимколичеством данных иммунологических показателей, причем не только с ихотносительными значениями, но и абсолютными. В то же время антигеныпредрасположенности к ХОБЛ – HLA-В17 и HLA-В21 – не проявляли ни однойассоциативной связи с изучаемыми иммунологическими параметрами.Таблица 5.1 – Статистически значимые ассоциации иммунологическихпоказателей с аллелями HLA-DRB1, DQA1 и DQВ1 у работниковкремнийорганического производстваЗначение показателяHLA-ИммунологическийM±SDспецифичностьпоказательв отсутствии в присутствииаллеляаллеля47,5±11,055,9±7,60,010CD3+CD4+ клетки, %27,1±7,732,8±6,60,015CD3+CD25+ клетки, %4,6±1,05,3±0,80,023CD3+ клетки, %45,6±9,956,6±7,30,000CD3+CD4+ клетки, %25,9±7,133,1±6,20,001CD3+ СD4+ клетки, абс.518,0±218,1671,3±321,30,042CD3+CD8+ клетки, %21,0±6,124,6±3,90,038412,4±140,3524,7±257,60,042CD3+CD25+ клетки, %5,3±0,74,4±0,60,045CD3+ клетки, %47,9±11,255,2±7,30,033CD3+CD4+ клетки, %27,4±7,832,2±6,50,046431,3±191,7574,2±263,50,038CD3+ клетки, %DRB1*01DQA1*0101CD3+CD8+ клетки, абс.DQВ1*0501рCD3+CD8+ клетки, абс.Анализ эффектов HLA-специфичностей – маркеров устойчивости к развитиюХОБЛ – на иммунологические показатели позволяет отметить, что большим72влиянием обладают гены класса II, нежели класса I.

Причем это влияниераспространяется преимущественно на Т-клетки. У маркера класса I – HLA-В13влияние касалось лишь уровня IgG и числа эозинофилов.Из гаплотипических сочетаний маркер устойчивости гаплотип HLADRB1*01-DQA1*0101имелнаибольшеевлияниенаиммунологическиепараметры: его наличие в генотипе здоровых лиц определяло более высокиеуровни содержания клеток с хелперным фенотипом (CD3+CD4+), преобладаниеэкспрессии на мононуклеарных клетках активационных маркеров позитивнойактивации – CD3+CD25+ (рецепторов цитокина с регулирующей Т-клеточнойфункцией – IL-2) над маркером негативной активации – CD95+ (Fas-рецептораапоптоза) (рис.

3).Рис. 3. Связь показателей иммунного статуса с HLА-гаплотипамиу работников кремнийорганического производстваДругой гаплотип – HLA-DRB1*13-DQA1*0102 определял низкий уровеньэкспрессии рецептора активационного апоптоза (таблица 5.2). Гаплотипическоесочетание HLA-аллелей DRB1*07 и DQB1*0201 отрицательно влияло на числоэозинофильных клеток в периферической крови. Маркер устойчивости к ХОБЛ –гаплотип HLA-А2В8 был связан с большим значением соотношения CD3+CD4+/CD3+CD8+.73Таблица 5.2 – Связь иммунологических показателей с HLА-гаплотипамиу работников кремнийорганического производстваПоказательHLA-гаплотипА2В8Значение показателя M±SDиммунногов отсутствиив присутствиистатусагаплотипагаплотипа1,4±0,381,7±0,190,04331,0±4,834,7±5,60,0024,2±1,16,0±2,10,04511,0±3,28,5±2,10,013200,6 ±43,2140,4±21,20,011CD95+ клетки, %11,1±1,18,4±1,20,035Эозинофилы, %3,5±0,51,9±0,20,006CD3+CD4+/CD3+CD8+CD3+CD4+клетки, %CD3+CD25+DRB1*01DQA1*0101клетки, %CD95+ клетки, %CD95+ клетки,абс.DRB1*13DQA1*0102DRB1*07DQB1*0201рПримечание: абс.

– абсолютное значение содержания клеток (×109/л).Таким образом, влияние гаплотипических маркеров устойчивости кразвитию ХОБЛ на функционирование иммунной системы сводится к ихстимулирующему влиянию на Т-лимфоциты, экспрессию маркера позитивнойактивации – CD3+CD25+ и обеспечивает низкие уровни экспрессии рецептораактивационного апоптоза, числа эозинофилов.Сцельюреальнойоценкиролииммунологическихфактороввпрогрессировании ХОБЛ, нами была отобрана группа больных ХОБЛ с частымиобострениями заболевания (4-6 раз в год).

Эта группа пациентов была разделена74на две подгруппы. В первой из них проводились профилактические мероприятияпо уменьшению частоты обострения заболевания: отказ от курения илиограничение курения путем уменьшения количества выкуренных сигарет меньше120 сигарет в год, назначение дважды в год (февраль-март и август-сентябрь)стимулятора эндогенного интерфероногенеза – амиксина, по 125 мг, по 1 таблетке1 раз в неделю в течение 6 недель, с целью повышения противовируснойрезистентности и синтетического аналога тимических гормонов – 0,005%раствора имунофана №5 по 1 мл внутримышечно 1 раз в 3 дня). Параллельнонаблюдалась подгруппа больных, которым не проводили иммунотерапию. Через1и3годабылапроведенасравнительнаяоценкаклиническихииммунологических показателей больных указанных подгрупп.

Если числообострений/год ХОБЛ у больных сравниваемых групп через 12 мес практическине различалось, то через 3 года была достигнута статистически достовернаяразница (рис. 4).Число обостренийРис. 4. Динамика числа обострений ХОБЛпод влиянием профилактических мероприятийВ первой подгруппе существенно затормозилась скорость снижениязначений ОФВ1 (рис. 5).75ОФВ, %Рис. 5. Значения ОФВ1 (%) у больных ХОБЛ через 3 годапод влиянием профилактических мероприятийКлиническийэффектсочеталсясположительнымдействиемиммунотерапии на показатели основных звеньев иммунного ответа.

В первойподгруппе повысились исходно сниженные показатели содержания субпопуляцийТ-лимфоцитов, снизился уровень сывороточного IgA (таблица 5.3). Указанныеположительные сдвиги достигли статистической значимости преимущественно ктретьемуисследованию – через 3 года проведения профилактическихмероприятий.Таблица 5.3 – Динамика иммунологических показателейу больных ХОБЛ под влиянием профилактических мероприятийПрофилактические ПрофилактическиеПоказателиCD3+Единицамероприятия (+)мероприятия (-)(n=15)(n=15)M±SDM±SDизмерения%клетких106/лЗдоровые(n=175)P<M±SDI43,5±7,3#41,8±8,2#NSII48,3±8,2#41,4±7,6#III58,2±9,4*40,5±8,3#0,001I844±284#825±273#NSII954±301780±280#III1160±310*760±296#59,9±7,01167±4950,05NS0,0176ПоказателиЕдиницаизмеренияПродолжение табл.

5.3Профилактические ПрофилактическиеЗдоровыемероприятия (+)мероприятия (-)P<(n=175)(n=15)(n=15)M±SDM±SDM±SDI21,6±4,6#24,0±5,1#II25,1±4,2#22,2±5,0#III34,2±5,1*21,8±4,8#0,001I430±142#468±149#NSII496±157#415±132#III675±176*399±134#0,001I20,8±6,4#21,6±3,5#NSII22,1±5,821,7±5,9III22,7±6,322,2±6,2NSI411±212#424±186NSII440±209418±196III450±182410±175NSI1,06±0,26#1,13±0,42#NSII1,14±0,26#1,01±0,24#III1,5±0,32*0,98±0,22#0,001I17,3±8,315,8±7,9NSII16,4±7,516,2±7,3CD3-CD16+III17,2±8,416,0±7,4NSклеткиI341±190310±185NSII322±174304±180III340±181304±140NSI14,7±4,214,9±4,5NSII14,5±4,214,9±4,1III13,9±3,815,1±4,2NSI290±136293±140NSII282±128285±138III280±122280±141CD3+CD4+%клетких106/лCD3+CD8+%клетких106/лCD3+CD4+/CD3+CD8+%х106/лCD3-CD19+%клетких106/лNS36,4±4,3699±29025,2±4,4493±3001,5±0,3618,9±7,2372±22713,3±5,9258±159NSNSNSNSNSNSNSNSNSNS77ПоказателиЕдиницаизмеренияПродолжение табл.

5.3Профилактические ПрофилактическиеЗдоровыемероприятия (+)мероприятия (-)P<(n=175)(n=15)(n=15)M±SDIM±SDM±SD4,4±1,2#3,9±0,7#II4,5±1,1#4,0±1,0#CD3+CD25+III5,2±1,4*4,1±0,9#0,05- клеткиI88±23#74±18#NSII90±2876±16#III102±28*78±18#0,01I3,8±0,7#3,9±0,8#NSII4,2±1,0#3,8±0,7#III5,1±1,1*3,6±0,9#0,001I75±18#77±20#NSCD3+CD71+II84±2172±16#клеткиIII98±21* #68±18#0,001I18,8±5,821,2±5,3NSII19,2±4,719,9±4,8III18,0±4,322,0±5,20,05I358±128396±154NSII380±141380±152III359±122420±163*NSI19,1±4,216,9±3,2NSII17,6±3,417,4±2,9III18,0±3,617,1±3,2NSI370±152332±131NSII342±144323±128III365±138318±122NSI14,4±3,613,8±3,1NSII13,8±3,414,1±3,8III12,9±3,714,5±3,8%х106/лCD3+CD25+клетки%х106/л%CD95+клетких106/л%CD3+HLADR+ клетких106/лг/лIgGNS5,7±1,1118±505,5±1,3115±5018,5±8,7369±16219,6±4,6444±26312,7±3,7NSNSNSNSNSNSNSNSNSNS78Окончание табл. 5.3Профилактические ПрофилактическиеПоказателиЕдиницаIgAг/лIgMЦИКмероприятия (-)(n=15)(n=15)M±SDM±SDизмеренияг/лФИмероприятия (+)%усл.