Диссертация (HLA-ассоциации и клинико-иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких у работников кремнийорганического производства), страница 13

Снижение клеточного иммунного ответа реализуется преимущественно вповышенной восприимчивости к респираторным инфекциям. Органы дыханияболее чувствительны к иммунным нарушениям, чем другие органы, так как в силуанатомо-физиологических особенностей подвергаются постоянному антигенномувоздействию. Этим объясняется высокая распространенность бронхолегочныхзаболеваний и увеличение временной нетрудоспособности по органам дыхания уработниковкремнийорганическогопроизводства,чтообнаруженоисследованиями, проведенными О.Ю. Шевницыной в ПАО «Химпром» (2004).Помимо иммунологических факторов, имеющих существенную роль в развитииинфекцииреспираторноготрактауработниковкремнийорганическогопроизводства, в повреждении слизистой оболочки воздухоносных путей легкихучаствуют токсико-химические вещества, с которыми имеют контакт работники84на рабочем месте.

Среди химических веществ, выделяемых в воздух в видеаэрозолей,наиболееагрессивнымивусловияхкремнийорганическогопроизводства являются кремнийсодержащие мономеры – органохлорсиланы,оказывающие резко выраженное раздражающее воздействие на слизистыедыхательных путей при ингаляционном воздействии паров (Никольский Б. П.,1971).Гигиенический контроль воздушной среды в цехах по производствукремнийорганических полимеров в период настоящего исследования выявилзагрязнениевоздухарабочихзонтакимиполлютантами,каккремний,хлороводород, фенилтрихлорсилан. В 2000 г. были отмечено превышение ПДК покремнию (Шевницына О.Ю., 2004). Показано, что кремниевая пыль, являясьодним из основных респираторных производственных токсинов, может вызватьразвитие ХОБЛ (Hnizdo E., Vallyathan V., 2003). В исследованиях Е.А. Eisen(1995) показано, что уработников кварцевого производства, вынужденныхработать в условиях загрязнения воздуха рабочего места кварцевой пылью,происходилосущественноеснижениебронхиальнойпроходимостисоснижением ОФВ1 со скоростью от 44 до 69 мл/год в зависимости от исходногоуровня ОФВ1.ХОБЛ, развивающаяся у работников кремнийорганического производства,может рассматриваться как результат взаимодействия бронхолегочной системы,как барьерного органа, и повреждающих факторов производственной среды.Длительное воздействие аэрозолей кремнийсодержащих веществ на эпителийреспираторноготрактавызываетнаначальныхэтапахперегрузкумукоцилиарного аппарата, а в дальнейшем – его повреждение с нарушениеммукоцилиарного клиренса.

В результате облегчается поступление агрессивныхполлютантов в дистальные отделы респираторного тракта, где они повреждаютэпителиальныеклетки,альвеолоциты,инициируяключевыеэлементыпатологического процесса ХОБЛ – воспаление, инфильтрацию клеточнымиэлементами, и фиброзирование стенок респираторного тракта (Slominski J.M.,Kedziora K., 2006; Curtis J.L. et al., 2007; Визель А.А, Визель И.Ю., 2009).85Результаты исследований, проведенных в последние годы, уточнилимеханизмы воспалительного процесса при ХОБЛ.

Были получены доказательстватого, что нейтрофилам принадлежит одна из ведущих ролей в деструкцииэластической матрицы альвеол. Под влиянием агрессивных токсико-химическихвеществ происходит активация нейтрофилов и образование ими ферментов ипептидаз,вызывающихдефрагментациюколлагенаивызывающихпрогрессирование хронического воспаления в легких (Overbeek S.A. et al., 2013).Хемоаттрактантами,способствующимипривлечениюнейтрофиловизкровеносного русла в очаг повреждения респираторного тракта, служатпровоспалительный цитокин IL-8, продуцируемый поврежденными под влияниемвоздушных поллютантов эпителиальными и эндотелиальнымиклетками(Kobayashi S.D.

et al., 2005; Kobayashi S.D., DeLeo F.R., 2009), лиганд 2 хемокинаCXC (CXCL2) и лейкотриен B4 (ЛTB4) (Cavicchioni G. еt al., 2009; Mathis S.P. etal., 2010).Другим участником воспалительного процесса при ХОБЛ являетсямакрофаг. Число макрофагов в респираторном тракте коррелирует с тяжестьюпроявления ХОБЛ (Di Stefano A. et al., 1998).

Данная популяция клетокпродуцирует в легких макрофаг-индуцированные металлопротеиназы (MMP)(Greenlee K.J. et al., 2007),пептид моноцитовФНО-, IL-8, хемокины (CXC), хемотаксический(MCP)-1, ЛTB4 (Barnes P.J. et al., 2003). Альвеолярныемакрофаги секретируют эластазы, включая MMP-2, MMP-9, MMP-12, катепсиныK, L и S (Punturieri A. et al., 2000;Russell REK et al., 2002). Резидентныеальвеолярные макрофаги рассматриваются как многофункциональные клетки,обеспечивающиерегенерациютканей,компенсаторныйростлегкихирекрутирование циркулирующих в крови моноцитов в тканевые макрофаги(Chamoto K.

et al., 2012; Lolmede K. et al., 2009). Они одинаково важны дляборьбы с инфекцией и для воспалительных процессов.На поверхности эпителиальных клеток респираторного тракта былиобнаружены различные популяции Т-клеток – Т-эффекторы (Т-eff), Т-хелперы(CD3+CD4+). Т-хелперы-1 и продуцируемый ими провоспалительный цитокин –86ИФН-г могут обусловливать развитие аутоиммунных процессов с повреждениемтканей. Эмфизема легких рассматривается как заболевание, опосредованноеактивностью Т-хелперов 1 типа (Shirai T.

et al., 2010). Несмотря на то, чтонейтрофилы являются преобладающими клетками в легочной паренхимекурильщиков, не имеющих ХОБЛ, но имеющих признаки эмфиземы, такженаходят увеличение Т-лимфоцитов (CD3+ и CD3+CD8+) (Majo J. et al., 2001). Какизвестно, цитотоксические клетки (CD3+CD8+) способны разрушать путемапоптоза инвазивные и поврежденные клетки, в то время как T-хелперы(CD3+CD4+) продуцируют различные цитокины и регулируют активность клеток,участвующих в воспалительном процессе.

Предполагают, что развитие эмфиземысвязано с Т-лимфоцитами, преимущественно с цитотоксическими Т-клетками(CD3+CD8+),иапоптоз,индуцированныйданнымиклетками,являетсямеханизмом деструкции межальвеолярных перегородок, приводящей к развитиюэмфиземы (Wang J. et al., 2013).Возможен и другой вариант активации воспалительнойреакцииприХОБЛ – непосредственный захват частиц пыли или аэрозоля макрофагами(Calabrese F. еt al., 2005; Ferhani N. еt al., 2010). Вероятность развития ХОБЛ вышепри действии мелкодисперсных аэрозолей, состоящих из частиц размером 1-5мкм или менее 2,5 мкм. Ввиду того, что соединения кремния обладаютвыраженной иммуногенностью, даже при небольшом превышении ПДК этихвеществ в воздухе рабочей зоны возникает риск развития ХОБЛ. Воспалительныйпроцесс, осуществляемый нейтрофилами и макрофагами является защитнойреакцией врожденного иммунного ответа на проникающие в дистальные отделыреспираторного тракта поллютанты.Длительно существующее воспалениеприводит к повреждению легочной паренхимы с последующим разрушениемэкстрацеллюлярногоматрикса,высвобождениемразличныхпептидовимодифицированных протеинов из апоптотически разрушенных клеток эпителия(Slominski J.M., Kedziora K., 2006).

Последние выступают в роли аутоантигенов,становящимися,вероятно,мишенямиCD3+CD8+-клеток.Вэкспериментепоказано, что адоптивный перенос цитотоксических (CD3+CD8+) клеток,87специфичных к альвеолярным неоантигенам, трансгенным мышам вызываетлегочную деструкцию и гибель животных (Enelow R.I. et al., 1998). Приморфологическомисследованииобнаруженоувеличенноесодержаниецитотоксических клеток (CD3+CD8+) во всех отделах легких больных ХОБЛ.Приведенные данные позволили Slominski J.M., Kedziora K.

(2006) обосноватьвзгляд на ХОБЛ как на иммуноопосредованный процесс с аутоиммуннымкомпонентом.Взгляд на ХОБЛ как на аутоиммунное заболевание находит все большеечисло сторонников (Bagdonas E. et al., 2015). Опубликованы данные, в которыхсообщается о том, что у всех больных ХОБЛ эпителиальные клетки альвеол иэндотелиальные клетки мелких сосудов альвеол могут выступать в роли мишенейдля антиэпителиальных антител (против респираторного эпителия типа II), в товремя как у здоровых лишь в единичных случаях антиэпителиальные антителамогут связаться с указанными структурами альвеол (Feghali-Bostwick C.A.

et al.,2008). В другой серии исследований L. Taraseviciene-Stewart показал, чтоинъекция ксеногенных эндотелиальных клеток лабораторным крысам приводит кпродукции у последних аутоантител, вызывающих впоследствии накопление влегких CD3+CD4+ клеток и развитие эмфиземы (Taraseviciene-Stewart L. еt al.,2005). При этом адоптивный перенос патогенных селезеночных CD3+CD4+ Тклеток интактному животному также вызывало развитие эмфиземы.

Приведенныеданные свидетельствуют об иммунной природе эмфиземы и что зависимые отCD3+CD4+ клеток механизмы могут индуцировать возникновениеэмфиземыдаже без других агрессивных воздействий. В последние годы опубликованыданныеобобнаруженииубольныхХОБЛаутоантителразличныхспецифичностей, коррелирующих с легочной деструкцией и/или с показателямифункции внешнего дыхания (Karayama M. et al., 2010; Bergin D.A. et al., 2013;Kuo Y-B. et al., 2010; Lee S-H.

et al., 2007; Rinaldi M. et al., 2012; Kirkham Pa. et al.,2011; Sigari N. et al., 2015; Newkirk M.M. et al., 2012; Nunez B. et al., 2011; DaffaN.I. et al., 2015). Аутоиммунный процесс вызывает повреждение легочнойпаренхимы,развитиедисбалансапротеиназы/металлопротеиназы,88обусловливающий нарушение эластических свойств легочной ткани и развитиестатическойгиперинфляции.Крометоговозникаетгипертрофиягладкомышечных клеток и избыточное образование соединительной ткани,ответственныхзаремоделированиестенокбронхиолиформированиебронхообструкции (Hoenderdos K. et al., 2016; Koo H.K. et al., 2016).