Диссертация (HLA-ассоциации и клинико-иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких у работников кремнийорганического производства), страница 14

ПрисутствиеаутоиммунногомеханизмавпатогенезеХОБЛобъясняетпродолжениенерегулируемого воспалительного процесса в дыхательных путях даже послеотказа пациента от курения. Антигенные детерминанты, обнажившиеся вэпителиальных клетках респираторного тракта вследствие инфекционноговоспаленияивоздействиятоксико-химическихвеществподдерживаютаутоиммунные процессы (Bagdonas E.

et al., 2015).В последние годы получены данные, свидетельствующие о важности вразвитии ХОБЛ процессов, связанных с ускорением старения структур легких.Токсико-химические вещества, вдыхаемые с воздухом, могут ускорять процессыстарения резидентных клеток легких, а также клеток, поступающих из крови –предшественников макрофагов, нейтрофилов и вследствие этого расстраиватьпроцессы регенерации эпителия дыхательных путей (Mui TSY. et al., 2009; WaltersM.S.

et al., 2014). Кроме того, вклад в ускорение старения вносит нарушениепроцессов, связанных с фагоцитированием и уничтожением состарившихся,поврежденных клеток. Если в здоровых легких процессы фагоцитированиясобственных клеток поддерживают тканевой гомеостаз – баланс продукции,распада и запуска обновления органелл и различных активных протеинов, темсамым способствуя адаптационным реакциям клеток, то у больных ХОБЛхронический дефицит аутофагов обусловливает накопление состарившихсяклеток и недостаточную репарацию тканей легких (Ryter S.W. et al., 2010; Fujii S.et al., 2012).Прогрессирование ХОБЛ усиливается в процессе обострений заболевания(Сelli B.R. et al., 2008; Hurst J.R.

et al., 2010). «Обострение ХОБЛ – этоотносительно длительное (не менее 24 часов) ухудшение состояния больного, посвоей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности89симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемыобычной терапии» (Rodriguez-Roisin R., 2000). Главные патогенетическиемеханизмы, прогрессирующиевоспалительного процессаво время обостренияХОБЛ – утяжеление(Seemungal T. et al.

2001; Agustн A. et al., 2012;Wedzicha J.A. et al., 2012) и обструкция воздухоносных путей с последующимразвитием гиперинфляции (O’Donnell D.E., Laveneziana P., 2006). Обострениезаболевания более чем в половине случаев обусловливается инфекционнымипатогенами, такими как вирусы и бактерии (Papi A. et al., 2006; Bathoorn E. et al.,2009; Miravitlles M, Anzueto A., 2015). Молекулярно-генетические исследованиямикробиоты респираторного тракта с использованием полимеразной цепнойреакции и определенных праймеров показали, что респираторный тракт здоровогочеловека заселен различными видами микроорганизмов.

Это опроверглотрадиционное представление о стерильности бронхиального дерева человека(Hilty M.etal.,2010).Определенныесообщества микроорганизмоввреспираторном тракте находятся в некоем равновесном состоянии, и обострениеХОБЛ связывают с возникновением дисбиотических расстройств – или споявлением новых штаммов микроорганизмов, или с ограничением разнообразиявидов микроорганизмов. Получены данные, свидетельствующие об увеличениичастоты обострений ХОБЛ при появлении в респираторном тракте новыхштаммов S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis (Murphy T.F. et al, 2005; SehtiS. et al., 2002). Обнаружение P. аeruginosa в бронхиальном дереве у больных сХОБЛ было связано со значительным уменьшением бактериального разнообразияи тяжелым течением заболевания (Millares L.

et al., 2014). Деструкция легких приХОБЛ коррелировала с экспрессией на альвеолярных эпителиальных клеткахбелков аденовируса (Retamales I., et al., 2001), что позволяет предположитьусиление воспалительного процесса под влиянием вирусной инфекции. В другихисследованиях также было показано повышение риска развития обостренияХОБЛ при сочетанной вирусной и бактериальной инфекции (Wark P. et al., 2013).К сожалению, к настоящему времени не охарактеризована нормальнаямикробиота легкого и не определены критерии установления аномальной90микробиоты.

Нам близко представление о том, что развитие ХОБЛ или, покрайней мере, его обострение связано с дисбиотическими расстройствами вреспираторном тракте.Обострения ХОБЛ провоцируются не только инфекцией, но и сдополнительным проникновением в дистальные отделы респираторного трактавоздушных поллютантов (Arbex M.A. et al., 2009; Ling S.H., van Eeden S.F., 2009;Peacock J.L. et al., 2011; Wang H. et al., 2015).«типХОБЛсчастымимножественностьфакторовзаболевания:вторичноеВстречающийся у больных ХОБЛобострениями»отражаетиучаствующихмеханизмов,воспалениелегочнойгетерогенностьивпатогенезепаренхимы,изменениямикробиологического пейзажа бронхиального дерева, иммунного статуса икоморбидного состояния, а также неадекватность проводимого лечения (BagdonasE.etal.,2015).производстваПоловинабольныхчастыеобостренияимелаработниковХОБЛ.кремнийорганическогоУвсехэтихбольныхпрослеживалось по крайней мере сочетание трех этиопатогенетических факторов:курение, депрессия клеточного механизма адаптивного иммунного ответа к ивоздействиеагрессивныхкремнийсодержащихполлютантов(кремний,фенилтрихлорсилан).Таким образом, не вызывает сомнений, что профессиональная деятельностьв условиях кремнийорганического производства агрессивно действует нафункционирование иммунной системы человека, вызывая угнетение клеточногозвена адаптивного иммунного ответа, оказывает местное воздействие нареспираторныйтрактиспособствуетразвитиюХОБЛ.Наложениедополнительного агрессивного фактора – табакокурения ускоряет развитиеХОБЛ.

Если у некурящих работников заболевание возникает в среднем через 9,5лет, то у курящих быстрее – через 7,8 лет.Тообстоятельство,чтоневсеработникикремнийорганическогопроизводства заболевают ХОБЛ, позволило предположить, что развитие данногозаболеваниязависитнетолькоотвоздействияэкзогенныхвоздушныхполлютантов, но, видимо, и от генетических факторов.

Несмотря на активный91поиск генетических маркеров ХОБЛ, к настоящему времени обоснованазначимость лишь мутации гена, определяющего низкий уровень 1-антитрипсина,в развитии ХОБЛ (Bao J.J. et al.,1987; Campbell E.J. 2000).Данные литературы об обнаружении при ХОБЛ различного рода измененийколичественных и функциональных характеристик дендритных клеток (Sabroe I.еt al., 2007; Tsoumakidou M. еt al., 2008; Robbins C.S. et al., 2008), выполняющих,как известно, роль антигенпредставляющих клеток в иммунном ответе иимеющих тесную связь с антигенами системы гистосовместимости – HLA,свидетельствуют о возможной ассоциации ХОБЛ с HLA-специфичностями.Действительно, из литературы известно об обнаружении ассоциации ХОБЛ сHLA-аллелями DRB1*11, DQB1*0301 в чувашской популяции (Борисова Л.В.,Яздовский В.В., 2007) ис аллелями DQB1*0201,DQA1*0101 в русскойпопуляции Ульяновской области (Брыляева Е. В., 2012).

Однако представленныеданные не дают системной картины о связи ХОБЛ с HLA в связи с тем, что в этихработах приведены результаты изучения ассоциации заболевания с даннойгенетической системой лишь на основе анализа аллелей отдельных локусов, в товремя какнаибольшее значение для генетических исследований имеютустойчивыесочетаниягаплотипов,которымсвойственнодостоверноеположительное неравновесное сцепление (Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю., 1986).Известно, что изучение HLA-гаплотипов позволяет выявить более тонкиемежпопуляционные и межгрупповые различия и оказывается более эффективнымпри изучении HLA-ассоциаций болезней, чем исследование на уровне аллельныхгенов (Tsuji K.

et al., 1992; Begovich A.R. et al., 2003; Dorak M.T. et al., 2009). Этообъясняется тем, что количество гаплотипических сочетаний аллельных геновнамного больше, чем аллельных вариантов одного гена.В связи с приведенным, следующим этапом нашей работы явилосьисследование распределения HLA-специфичностей в двух группах работниковкремнийорганического производства – в группе больных ХОБЛ и в групперезистентных к ХОБЛ лиц.

С учетом того, что каждая этническая популяцияимеет отличающийся в той или иной степени от других популяций HLA-профиль92(Tsuji K. et al., 1992; Begovich A. R. et al., 2003), в группы исследования былиотобраны лица одной этнической популяции – чувашской. Чуваши преобладалисреди работников ПАО «Химпром» г. Новочебоксарск Чувашской Республики.При изучении HLA-профиля у больных и резистентных к ХОБЛ работниковпроизводства КОС выявлены различия по частоте встречаемости HLA-антигеновкласса I – В13, В17 и В21, первый из которых обнаруживался у резистентных лиц,В17 – у больных, а В21 встречался в обеих группах, но чаще у больных ХОБЛ.Разницы в распределении HLA-антигенов локуса А обнаружено не было. Далееопределяли выраженность ассоциации HLA-В13, В17 и В21 с развитием ХОБЛ,используя показатель ОР (относительный риск).

Значения ОР большие, чем 1характеризуют положительную ассоциацию изучаемой HLA-специфичности сразвитием рассматриваемого заболевания. Значения ОР, меньшие, чем 1,указывают на ассоциацию HLA-специфичностис устойчивостью к развитиюзаболевания. Значения ОР для HLA-В13, В17 и В21 составили 0,74; 26,6 и 3,72соответственно. Следовательно, присутствие в генотипе обследуемых HLAантигенов В17 и В21 в 26,6 и 3,72 раза соответственно повышает вероятностьразвития ХОБЛ, в то время как наличие HLA–антигена В13 снижает вероятностьразвития ХОБЛ у работников кремнийорганического производства. Приведенныеданные позволяют считать антиген HLA-В13 маркером резистентности к ХОБЛ, аHLA-В17 и В21 – маркерами предрасположенности к развитию ХОБЛ.По выше приведенномупринципу определеныгенетические маркеры,принадлежащие HLA-аллелям локусов класса II.