Диссертация (HLA-ассоциации и клинико-иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких у работников кремнийорганического производства), страница 12

едЗдоровые(n=175)P<M±SDI3,4±1,3#3,6±1,2#NSII3,2±1,13,5±1,3#III2,5±0,8*4,0±1,5#0,01I1,3±0,41,4±0,4#NSII1,3±0,41,4±0,3III1,2±0,31,4±0,3#NSI50,2±8,250,9±8,5NSII52,2±7,950,2±7,8III54,0±8,150,0±6,9NSI20,1±11,117,4±11,9NSII17,0±12,118,1±11,9III15,2±10,418,4±11,02,4±1,21,11±0,453,6±0,412,5±4,1NSNSNSNSNSПримечания: р< - степень статистически значимого различия значенийпоказателей в подгруппах больных; I – исходное значение показателя, II– значениепоказателя через 12 мес, III – значение показателя через 3 года; звездочкой (*)обозначено достоверное изменение значения показателя относительно исходногозначения (p<0,05), знаком (#) обозначено достоверное различие значения показателяотносительно значения здоровых (p<0,05).Быстрее реагировали на профилактические мероприятия абсолютные числаCD3+, CD3+CD25+, CD3+CD71+ Т-клеток и уровень IgA, которые уже к концу годапереставалиотличатьсяотреференсныхзначений.Позжереагировалиотносительные значений содержания CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD25+, CD3+CD71+Т-клеток, иммунорегуляторный индекс и абсолютное содержание CD3+CD4+клеток, показатели которых сравнивались с референсными уровнями лишь через 3года регулярно проводимых лечебно-профилактических мероприятий.В подгруппе больных, не получавших иммунотерапию, произошлоусугубление иммунологических нарушений – увеличилось абсолютное числоCD95+ клеток, несущих рецептор активационного апоптоза, хотя другие79иммунологические показатели у больных данной подгруппы существенно неизменились относительно исходных значений, но часть из них стало достоверноотличаться от соответствующих показателей первой подгруппы.

Так, уже через 12месяцев процентное число CD3+ клеток в подгруппе пациентов, не получавшихиммунотерапию, оказалось меньше аналогичного показателя сравниваемойподгруппы больных. Другие показатели – абсолютное число CD3+ клеток,относительное и абсолютное значения содержания в кровиCD3+CD25+, CD3+CD71+CD3+CD4+,Т-клеток, приобретали достоверность различия всторону уменьшения относительно значений первой подгруппы через 3 года.К этому сроку у этих же пациентов, которым не проводили иммунотерапию,становились выше сравниваемой подгруппы уровень IgA и содержание CD95+клеток в процентном выражении.Особыйинтересспецифичностейзависимостьспредставляютрезультатыклинико-инструментальнымиосновногопоказателяограниченияизучениясвязипоказателями,воздушногоHLA-выявившиепотокареспираторном тракте – ОФВ1 от ряда HLA-специфичностей (таблица 5.4).Таблица 5.4 – Статистически значимые ассоциации HLA-аллелейс клинико-спирографическими показателями у работниковкремнийорганического производстваHLA-аллельКлиникоспирографическиепоказателиDRB1*01Значение показателяM±SDрв отсутствииаллеляв присутствииаллеляОФВ1,%67,5±11,085,9±7,60,010ОФВ1,%57,5±7,089,9±5,60,001Одышка по MRC,степень2,8±0,20,8±0,060,001DQВ1*0501ОФВ1,%59,2±5,084,9±5,70,001DRB1*01DQA1*0101ОФВ1,%58,3±6,585,8±6,30,001Одышка по MRC,степень2,9±0,20,6±0,040,001DQA1*0101в80Отсутствиев генотипе работников кремнийорганического производстваHLA-аллелей DRB1*01, DQA1*0101, DQВ1*0501 и гаплотипа HLA-DRB1*01DQA1*0101определялосниженныезначенияОФВ1.ОтсутствиеHLA-специфичностей DQA1*0101 и DRB1*01-DQA1*0101 было ассоциировано сбольшей степенью выраженности одышки.РЕЗЮМЕСреди выявленных иммуногенетических маркеров ХОБЛ не все былиравнозначны по влиянию на иммунологические и клинико-спирографическиепоказатели.

Наибольшую связь с иммунологическими показателями, в частностикасающимися Т-клеток, проявляли аллели локусов класса II – HLA-DRB1*01,HLA-DQA1*0101, HLA-DQВ1*0501 и гаплотип – HLA-DRB1*01-DQA1*0101,являющимися маркерами устойчивости к развитию ХОБЛ: их присутствие вгенотипе работников кремнийорганического производства определяло болеевысокие значения количественно-функциональных показателей Т-клеток.

Эти жемаркеры имели наибольшее значение для сохранения вентиляционной функциилегких.Назначение иммунотерапии дважды в год (стимулятора эндогенногоинтерфероногенеза – амиксина, синтетического аналога тимических гормонов –имунофана по стандартной схеме) вызывали улучшение показателей Т-клеток,снижениепродукциисывороточногоIgA,уменьшениепрогрессированиябронхообструктивных проявлений и частоты обострений ХОБЛ.81ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВНесмотря на то, что в последние десятилетия уделялось много вниманияизучению роли различных факторов риска развития ХОБЛ, имеющей важнуюмедико-социальную значимость в связи с широкой распространенностью во всеммире, значительными затратами на лечение больных и высокую смертность отданного заболевания, недостаточно изучен вопрос, касающийся формированияХОБЛнарабочемпромышленнымипрофессиональныхместевследствиетоксико-химическимифакторовриска,профессиональноговеществами.способныхСредивызыватьконтактасосновныхпоражениевоздухоносных путей легких, наиболее агрессивными считаются кадмий икремний (Айсанов З.Р.

и др., 2001). В последние годы широкое распространениеполучили во всем мире предприятия, производящие КОС. Однако известны лишьединичные данныео развитии у работниковкремнийорганическогопроизводства респираторных симптомов (Johnsen H.L. еt al., 2008).Проведенноенамиисследованиепоказало,чтопрофессиональнаядеятельность, связанная с кремнийорганическим производством, способствуетразвитию ХОБЛ, независимо от фактора табакокурения. Среди работниковкремнийорганического производства ПАО «Химпром» г.

Новочебоксарск ХОБЛвстречается у 21% работников, среди них лишь 1/5 часть имела привычкутабакокурения. Среди больных ХОБЛ в условияхкремнийорганическогопроизводства преобладали лица женского пола. Обострение заболевания вбольшинстве случаев наступало после перенесенной вирусной респираторнойинфекции. Более 1/10 части пациентов указывали на перенесенную пневмонию. Упятой части больных родственники также страдали ХОБЛ.

Более 2/3 больныхимели повышенную чувствительность к вирусным инфекциям (частые ОРВИ,рецидивирующая герпес-вирусная инфекция и др.). Таким образом, в проявленииХОБЛ у работников кремнийорганического производства можно проследитьнаследственный характер и связь обострений заболевания с инфекционнымфактором.82Другая часть работников кремнийорганического производства, не болевшихХОБЛ, условно обозначенных как «резистентные к развитию ХОБЛ», такжеуказывала на частые ОРВИ.

Более десятой части лиц данной группы также имелиреспираторные симптомы (непродуктивный кашель, периодически возникающийкашель в рабочее время или по ночам). Одышка у данных работников, какправило, отсутствовала, а программа исследований для диагностики ХОБЛ,включающая оценку индекса ОФВ1/ФЖЕЛ, позволила исключить данноезаболевание. Приведенные данные свидетельствуют о том, что у резистентных кразвитию ХОБЛ работников кремнийорганического производства имеетсяповышенная чувствительность к вирусным инфекциям. Кроме того эти лицаимеютреспираторныесимптомы,являющиеся,видимо,результатомраздражающего действия химических веществ, используемых в производствеКОС и которые нельзя квалифицировать как проявления ХОБЛ.Основываясьнаклинико-анамнестическихданныхпредположение, что работники кремнийорганическогорасстройствоиммунобиологическогонадзора,намисделанопроизводства имеютвероятно,связанноеспрофессиональной деятельностью. Результаты иммунологического исследованияподтвердили наше предположение.

Действительно, у работников, занимающихсяпроизводством кремнийорганических полимеров – как больных ХОБЛ, так иустойчивых к ХОБЛ – наблюдалось уменьшение относительного содержания Тлимфоцитов (CD3+), Т-хелперных клеток (CD3+CD4+), а также снижениеэкспрессии маркеров «позитивной» активации на мононуклеарах – CD3+CD25+,CD3+CD71+. Данные изменения были более выражены у больных ХОБЛ. К томуже у последних наблюдалось увеличение числа CD95+ Т-клеток, несущих маркер«негативной» активации. По всей видимости, токсико-химические вещества, скоторымиконтактируютработникикремнийорганическогопроизводства,оказывают апоптогенное действие – вызывают повышение экспрессии рецептораактивационного апоптоза – Fas/APOL на лимфоцитах, что обусловливаетразрушение клеток путем индукции в них апоптоза – программированной гибелив процессе их активации в ответ на экзогенные антигены (инфекционные,83ксенобиотические).

Известно, что к апоптогенным факторам более чувствительныТ-лимфоциты, в частности Т-клетки хелперной субпопуляции. Как следствиеиндукции апоптоза уменьшается число Т-клеток. Положение о развитииколичественного дефицита Т-клеток через активацию в них апоптоза былообосновано еще в 1999 г. Л.В.

Ковальчуком и А.Н. Чередеевым (Ковальчук Л.В.,Чередеев А.Н., 1999).На фоне угнетения Т-клеток у больных ХОБЛ отмечались признакиактивации антителопродукции (повышение уровней циркулирующих в крови IgGи IgМ относительно референсных значений, повышение сывороточного уровняIgA относительно референсных пределов и значений резистентных к ХОБЛ),снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (снижение фагоцитарногоиндекса), а также повышение уровня ЦИК и числа эозинофилов.Количественный дефицит Т-клеток, снижение их способности к позитивнойактивации у работников кремнийорганического производства приводит кснижению противоинфекционной резистентности, преимущественно в отношениитаких возбудителей инфекции как вирусы и внутриклеточно развивающиесямикроорганизмы (микоплазмы, хламидии и др.), протективный иммунитет вотношении которых связан с цитотоксическими Т-лимфоцитами и Т-хелперами 1типа.