Диссертация (HLA-ассоциации и клинико-иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких у работников кремнийорганического производства), страница 9

ед.12,5±4,118,1±10,9°12,9±7,7ФагоцитарныйиндексЦИКПримечания: *, **, *** - сравнение резистентных со здоровыми p<0,05, p<0,01,p<0,001;^, ^^, ^^^ - cравнение больных со здоровыми p<0,05, p<0,01, p<0,001;°, °°, °°° - сравнение больных с резистентными p<0,05, p<0,01, p<0,001.50Таким образом, изучение результатов иммунологического исследования убольных ХОБЛ выявило снижение количественных показателей клеточного звенаиммунитета (общее число Т-лимфоцитов, содержание Т-хелперных клеток),дисбалансиммунорегуляторныхиммунорегуляторногоиндекса)субпопуляцийиснижениеТ-лимфоцитов(снижениефункциональнойактивностиТ-клеток, о чем свидетельствовали уменьшенные показатели экспрессии маркеровпозитивнойактивации–CD3+CD25+,CD3+CD71+ Т-клеток.Показатели,характеризующие активность гуморального звена иммунного ответа, былиповышены (IgG, IgА, IgМ).У резистентных к развитию ХОБЛ работников кремнийорганическогопроизводстватакженаблюдалосьуменьшениеотносительногочислаТ-лимфоцитов, Т-хелперов, а также клеток, несущих маркеры как позитивной, таки негативной активации – CD3+CD25+, CD3+CD71+, CD95+ Т-клеток.

При этомобращало внимание увеличение числа лейкоцитов за счет нейтрофильнойпопуляции и повышение фагоцитарной активности нейтрофилов.Очевидно,чтопрофессиональнаядеятельностьвусловияхкремнийорганического производства накладывает определенный отпечаток нафункционирование иммунной системы как больных ХОБЛ, так и здоровыхработников.3.3.Изучение корреляционных связей показателейиммунного статуса у больных ХОБЛВ связи с выявленными особенностями функционирования иммуннойсистемы у работников производства КОС особого внимания заслуживаютрезультаты изучения взаимосвязи иммунологических параметров с клиниколабораторнымипоказателями,свидетельствующиеоналичиипрямыхкорреляционных связей количества Т-клеток с ОФВ1/ФЖЕЛ, отрицательнойкорреляции – с продолжительностью ХОБЛ, стажем работы и временной51нетрудоспособностью (таблица 3.3.1).

Число эозинофилов коррелировало с ОФВ1/ФЖЕЛ отрицательно.Таблица 3.3.1 – Статистически значимые корреляции между иммунологическимипараметрами и клинико-инструментальными показателями у больных ХОБЛИммунологическийКлинико-параметринструментальныйrsprsОФВ10,620,001Продолжительность-0,590,003-0,720,001ОФВ10,570,003Продолжительность-0,610,001-0,560,003-0,760,001- 0,640,001показательCD3+ клетки, %заболеванияДни временнойнетрудоспособностизаболеванияCD3+CD4+ клетки,Продолжительность%заболеванияДни временнойнетрудоспособностиЭозинофилы, %ОФВ1Примечания: rs - коэффициент корреляции рангов по Спирмену;prs - достоверность; статистически достоверными принимались значения rs между ±0,5 и±1,0.РЕЗЮМЕ1. У работниковКОСнезависимо от наличия ХОБЛ наблюдалосьснижение относительного содержания Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперных клеток(CD3+CD4+), а также снижение экспрессии маркеров «позитивной» активации наТ-клетках – CD3+CD25+, CD3+CD71+ .522.

У больных ХОБЛ степень снижения числа Т-клеток была болеевыражена, нежели у резистентных к развитию ХОБЛ работников.3. В отличие от группы резистентных в группе больных обнаруженыпризнаки активации антителопродукции, снижения фагоцитарной активностинейтрофилов, повышение уровня ЦИК и гиперэозинофилия.4. У резистентных к ХОБЛ работников обнаруживались увеличение числанейтрофилов в периферической крови и повышение их фагоцитарной активностинафонесниженияэкспрессиимаркераактивационногоапоптозанамононуклеарных клетках.5. Количество Т-клеток в относительном выражении (CD3+, CD3+CD4+,CD3+CD25+ клетки) коррелировало в целом положительно с ОФВ1 и отрицательноспродолжительностьюнетрудоспособностью.заболевания,стажемработыивременной53ГЛАВА 4.

ОСОБЕННОСТИ HLA-ПРОФИЛЯ У БОЛЬНЫХ ХОБЛИ РЕЗИСТЕНТНЫХ К РАЗВИТИЮ ХОБЛ РАБОТНИКОВКРЕМНИЙОРГАНИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА4.1. Исследование ассоциаций полиморфных вариантовHLA-антигенов класса I с ХОБЛВсем обследованным проводилось типирование по HLA-антигенам локусовА и В класса I. Частота встречаемости HLA-антигенов этих локусов в группахбольных и резистентных представлена в таблице 4.1.1Таблица 4.1.1 – Частоты распределения HLA- антигенов локусов А и В у больныхХОБЛ и резистентных к ХОБЛ в условиях кремнийорганического производстваHLA-антигенБольные ХОБЛРезистентные к(n=62)ХОБЛ (n=66)Частота,nЧастотаантигена,%Частота,nЧастотар χ2антигена,%А11422,51827,3NSА22032,23045,4NSА31625,81421,2NSА92235,42030,3NSА101422,51421,2NSА1169,61015,2NSА12---NSА192032,21218,2NSА2869,669,1NSВ569,6812,1NSВ7812,91015,1NSВ869,61015,1NS54Окончание табл.

4.1.1HLA-антигенБольные ХОБЛРезистентные к(n=62)ХОБЛ (n=66)Частота,nЧастотаантигена,%Частота,nЧастотар χ2антигена,%В1269,61015,1NSВ130069,10,020р χ2с=0,320В1446,446,1NSВ15812,91421,2NSВ161219,41015,1NSВ171016,1000,0017р χ2с=0,027В1846,41015,1NSB211422,546,10,019р χ2с=0,30B2246,469,1NSB2769,669,1NSB351016,11218,2NSB4046,446,1NSB4123,223,0NSB420000NSB5346,423,0NSПримечания: рχ2 - достоверность различия относительно показателя группырезистентных к ХОБЛ лиц; рχ2с – корригированный показатель с поправкой наколичество исследованных антигенов; NS– различие не достоверно.55В результате сравнения частоты встречаемости HLA-антигенов выявленыследующие различия: у больных ХОБЛ не обнаруживается HLA-антиген В13, а вгруппе «резистентных» – НLA-антиген В17 и реже встречается антиген HLA-В21.Выраженность ассоциации специфичностей HLA с развитием ХОБЛопределялась по значению ОР (относительного риска).

Значения ОР большие, чем1, свидетельствуют о положительной ассоциации HLA специфичности сразвитием рассматриваемого заболевания. Значения ОР, меньшие, чем 1,указывают на ассоциацию вариантов HLA генов с устойчивостью к развитиюзаболевания. Следовательно,присутствиевгенотипеобследуемыхHLA-антигенов В17 и В21 в 26,6 и 3,72 раза соответственно повышает вероятностьразвития ХОБЛ. А наличие HLA-антигена В13 в 13,5 раз снижает вероятностьразвития ХОБЛ у работников кремнийорганического производства в чувашскойпопуляции (таблица 4.1.2).Таблица 4.1.2 – Частоты HLA-антигенов класса Iу больных ХОБЛ в сравнении c группой резистентныхHLA-Частота HLA-антигена (%)антигенБольныеРезистентныеВ130В17В21Параметры сравненияОР1/ОРрс9,10,07413,50,0216,1026,60,0370,001722,56,13,720,2680,0194.2.

Исследование ассоциаций аллельных генов HLA класса II с ХОБЛАнализ частот обнаруженных аллелей HLA класса II в обследованныхгруппах выявил отсутствие у больных ХОБЛ аллелей DRB1*01, DQA1*0101 иDQB1*0501. При этом все три данных аллеля являлись наиболее частовстречающимися специфичностями у представителей группы «резистентных»работников кремнийорганического производства (таблица 4.2.1).56Таблица 4.2.1 – Частоты распределения аллелей HLA класса ІІ (в %)среди больных ХОБЛ и устойчивых к развитию ХОБЛработников кремнийорганического производстваБольныеРезистентные(n=50)(n=38)DRB1*01015,80,001*15(02)14,05,3NS*16(02)6,010,5NS*17(03)6,013,2NS*18(03)00NS*0412,07,9NS*11(05)26,07,9NS*12(05)6,02,6NS*13(06)10,06,6NS*14(06)05,3NS*072,013,1NS*082,05,3NS*0916,06,1NS*1000NSDQA1*0101021,00,001*010218,018,4NS*010312,05,3NS*02012,013,1NS*030128,013,1NS*04012,05,3NS*050138,023,7NS*060100NSHLA-аллельp<57Окончание табл.

4.2.1БольныеРезистентные(n=50)(n=38)DQB1*02016,023,7NS*030134,015,8NS*03024,00NS*030322,07,9NS*03052,02,6NS*0401/04022,05,3NS*0501015,80,001*0502/05046,015,8NS*050300NS*06016,02,6NS*0602-818,010,5NSHLA-аллельp<У больных ХОБЛ установлены отрицательные (ОР<1) связи HLA-генов –DRB1*01, DQA1*0101 и DQB1*0501 с развитием заболевания.

Это указывает нато, что наличие аллелей DRB1*01, DQA1*0101 и DQB1*0501 в генотипе уработников кремнийорганического производства снижает риск возникновенияХОБЛ в 47,6, 76,9 и 47,6 раз соответственно (таблица 4.2.2).Таблица 4.2.2 – HLA-ассоциации у больных ХОБЛ в сравнении с резистентнымик ХОБЛ работниками кремнийорганического производстваHLAаллельЧастота HLAаллеля (%)ОР1/ОРpcБольные РезистентныеХОБЛк ХОБЛDRB1*01015,80,02147,60,0001DQA1*0101021,00,01376,90,0001DQВ1*0501015,80,02147,60,0001584.3. Исследование неравновесного сцепления аллельныхгенов (гаплотипов) у больных ХОБЛБольшее значение для анализа генетической структуры популяции, посравнению с отдельными аллелями, имеют устойчивые гаплотипическиесочетания, которым свойственно достоверное положительное неравновесноесцепление. Результаты исследования наличия сцепленности различных аллелейлокусов А и В класса І представлены в таблице 4.3.1.Таблица 4.3.1 – Частоты HLA-гаплотипов локусов А-В класса І со статистическизначимой и положительной величиной неравновесного сцепления у работниковкремнийорганического производстваHLA-гаплотипБольные ХОБЛРезистентные кХОБЛА2В40476,0270,0*--671,9351,8***-448,6219,0*-1059,9374,4*-1059,9374,4*-480,7205,0*А3В7А11В7А2В8А2В12А9В22Примечания: в верхней строке каждой ячейки таблицы – частота гаплотипа(H×10000), в нижней строке – величина неравновесного сцепления (D×10000);* - рϝ2<0,05, ***- рϝ2<0,001 - достоверность по двустороннему точному методуФишера для четырехпольных таблиц.У больных ХОБЛ работников выявлено 1 сцепленное аллельное сочетаниеHLA-А2В40, которое отсутствовалоу резистентных лиц.