Диссертация (HLA-ассоциации и клинико-иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких у работников кремнийорганического производства), страница 10

У последних59обнаруживалось значительно больше гаплотипических сочетаний HLA-антигеновА-В: HLA-А3В7, А11В7, А2В8, А2В12 и А9В22.Статистически значимымявляется лишь гаплотип HLA-А2В8. Наличие его в генотипе в 16,9 раз снижаетриск развития ХОБЛ (таблица 4.3.3).Таблица 4.3.3 – Частоты HLA-гаплотипов локусов А-В класса І у больныхХОБЛ в сравнении c группой резистентныхHLAгаплотипЧастота гаплотипаБольныеХОБЛ(n=62)РезистентныеОР1/ОРp(n=66)А2В40421,560,64NSА3В7260,432,32NSА11В7240,521,92NSА2В8080,05916,90,008А2В12280,263,84NSА9В22040,137,69NSПримечания: в верхней строке каждой ячейки таблицы – частота гаплотипа(Н×10000), в нижней строке – величина неравновесного сцепления (D×10000);* - р<0,05, ** - р<0,01- достоверность по двустороннему точному методу Фишера длячетырехпольных таблиц.Из парных сочетаний аллелей локусов класса І и ІІ были выявлен рядстатистически значимых гаплотипов у больных ХОБЛ и резистентных к ХОБЛработников (таблица 4.3.3).

Гаплотипы HLA-А9-DQB1*0301 и B35- DQA1*0301обнаруживались как у больных, так и резистентных к заболеванию работников.60Таблица 4.3.2 – Частоты HLA-гаплотипов локусов класса І и II со статистическизначимой и положительной величиной неравновесного сцепления у работниковкремнийорганического производстваHLA-гаплотипА3-DQA1*0301А9-DQA1*0501А9-DQB1*0301А10-DQA1*0103А11-DQA1*0103А19 -DQA1*0102А19 -DQB1*0502-04А28 -DQA1*0102В5 -DQA1*0103B7-DQA1*0103B7-DQB1*0601B8-DQA1*0103B12-DQB1*0502-04B22-DQA1*0102B27-DQA1*0103B35- DQA1*0301B35- DQB1*0302B53- DQB1*0302Больные ХОБЛn=481340865*23621078*20941131*621500*426379*646575**420379**541481*1102712*426389*426408**Резистентные кХОБЛ n=381065767*541496*823654*823681*646511*823681*823654*541512**823707*-61В следующей таблицепредставлены значения ОР для обнаруженныхгаплотипических сочетаний (таблица 4.3.4).

Достоверными оказались ассоциациис ХОБЛ для 7 гаплотипов HLA-А9-DQA1*0501, А10-DQA1*0103, А19DQB1*0502-04, А28-DQA1*0102, B7-DQA1*0103, B12-DQB1*0502-04 и B27DQA1*0103.Таблица 4.3.4 – Ассоциации HLA-гаплотипов локусов класса І и II с ХОБЛ вусловиях кремнийорганического производстваHLA-гаплотипЧастотаЧастотагаплотипа угаплотипа убольных ХОБЛрезистентныхn=48к ХОБЛОР1/ОРpn=38А3-DQA1*03011242,720,37NSА9-DQA1*05012045,830,170,017А9-DQB1*03011882,750,36NSА10-DQA1*0103609,980,10,040А11-DQA1*0103240,422,38NSА19 -DQA1*0102460,731,37NSА19-DQB1*0502-04060,0714,30,009А28 -DQA1*0102609,00,110,040В5 -DQA1*0103407,590,13NSB7-DQA1*0103609,620,10,040B7-DQB1*0601406,310,16NSB8-DQA1*0103240,392,56NSB12-DQB1*0502-04060,0520,00,009B22-DQA1*0102260,313,22NSB27-DQA1*0103040,1019,90,04362Окончание табл.

4.3.4HLA-гаплотипЧастотаЧастотагаплотипа угаплотипа убольных ХОБЛрезистентныхn=48к ХОБЛОР1/ОРpn=38B35- DQA1*03011061,790,56NSB35- DQB1*0302407,220,14NSB53- DQB1*0302407,780,13NSДля 4 гаплотипических сочетаний значения ОР оказались выше 1,следовательно их можно рассматривать какмаркеры предрасположенности кХОБЛ (таблица 4.3.5).Таблица 4.3.5 – Маркеры предрасположенности к ХОБЛHLA-гаплотипОР1/ОРpА9-DQA1*05015,830,170,017А10-DQA1*01039,980,10,040А28 -DQA1*01029,00,110,040B7-DQA1*01039,620,10,043Другие 3 гаплотипа можно выделить как маркеры устойчивости к развитиюХОБЛ, так как значения ОР составляют меньше 1 (таблица 4.3.6).Таблица 4.3.6 – Маркеры устойчивости к развитию ХОБЛОР1/ОРpА19-DQB1*0502-040,0714,30,009B12-DQB1*0502-040,0520,00,009B27-DQA1*01030,1019,90,043HLA-гаплотип63Из парных сочетаний аллелей локусов HLA-DRB1 и HLA-DQA1, имеющихстатистически значимое положительное сцепление, гаплотипы HLA-DRB1*01DQA1*0101,HLA-DRB1*07-DQA1*0201,DRB1*14-DQA1*0101,HLA-DRB1*13-QA1*0102,HLA-DRB1*17-DQA1*0501HLA-DRB1*15-QA1*0103иопределялись лишь в группе резистентных, не обнаруживаясь у больных ХОБЛ(табл.

4.3.7). Два гаплотипических сочетания HLA-DRB1*11-DQA1*0501 и HLADRB1*15-DQA1*0102невыявлялисьуустойчивыхкразвитиюХОБЛработников, но встречались у больных ХОБЛ.Таблица 4.3.7 – Частоты HLA-гаплотипов класса II со статистическизначимой и положительной величиной неравновесногосцепления у работников кремнийорганического производстваHLA-гаплотипГруппа больныхХОБЛГруппа резистентныхработниковDRB1*01-DQA1*0101-13151728***DRB1*04-DQA1*030111851835**9571115**DRB1*07-DQA1*0201-12161416***DRB1*08-DQA1*0401206211*512541**DRB1*09-DQA1*030118912929***707823*DRB1*11-DQA1*050117693876**-DRB1*12-DQA1*0501--DRB1*13-DQA1*0102-654823*DRB1*13-DQA1*0103775871***496541*64Окончание табл.

4.3.7HLA-гаплотипГруппа больныхХОБЛГруппа резистентныхработниковDRB1*14-DQA1*0101-8481115*DRB1*15-DQA1*01029841316**-DRB1*15-DQA1*0103-512541**DRB1*16-DQA1*0102511646*11251416**DRB1*17-DQA1*0501-12541728**DRB1*08-DQB1*0401-02206211*512541**DRB1*09-DQB1*030318042362***496541*DRB1*11-DQB1*030117443230***681823*DRB1*13-DQB1*0602-08711871**732823**DRB1*14-DQB1*0502-04-9221115**DRB1*15-DQB1*0601544646*-DRB1*15-DQB1*0602-0810341324**481541*DRB1*16-DQB1*0502-04604646***9221115**Примечания: в верхней строке каждой ячейки таблицы – частота гаплотипа(Н×10000), в нижней строке – величина неравновесного сцепления (D×10000);* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность по двустороннему точному методуФишера для четырехпольных таблиц.65Анализ аллельных сочетаний локусов HLA-DRB1 и DQB1 показал, что длябольных ХОБЛ характерно присутствие гаплотипа HLA-DRB1*15-DQB1*0601, вто время как у резистентных к заболеванию лиц специфичным былгаплотип HLA-DRB1*14-DQB1*0502-04.

Что касается сочетаний HLA-аллелейлокусов DQA1 и DQB1, не было выявлено ни одного статистически достоверногогаплотипического сочетания ни в группе больных ХОБЛ, ни в группе устойчивыхк развитию заболевания лиц.В результате изучения степени ассоциации HLA-гаплотипов с развитиемХОБЛ с использованием показателя ОР установлено, что из перечисленного вышеряда гаплотипических сочетаний лишь три гаплотипа – HLA-DRB1*01DQA1*0101, DRB1*07-DQA1*0201 и DRB1*13-DQA1*0102 имели статистическизначимую ассоциацию с ХОБЛ (таблица 4.3.8). Причем все связи обратногохарактера. Следовательно, присутствие данных гаплотипов в генотипе работниковкремнийорганического производства обеспечивает устойчивость к развитиюХОБЛ и снижает вероятность развития ХОБЛ в 32,2, 13,1 и 9 раз соответственно.Таблица 4.3.8 – Статистически значимые ассоциации гаплотипических сочетанийс ХОБЛ у работников кремнийорганического производстваHLA-гаплотипОР1/ОРpDRB1*01-DQA1*01010,03132,20,0018DRB1*07-DQA1*02010,07613,10,0035DRB1*13-DQA1*01020,119,090,039Ниже приведены типичные клинические случаи ХОБЛ у работниковкремнийорганического производства.Клинический случай 1.Больной C., 1956 г.р., возраст – 48 лет, чуваш, с 1982 года работаетаппаратчиком на «Химпроме» в цехе по производству кремнийорганических66соединений.

Стаж работы – 22 года.При опросе предъявлял жалобы на кашель с отделением скудной слизистоймокроты, одышку при ускоренной ходьбе, головные боли, общую слабость.Из анамнеза заболевания: периодический сухой кашель стал отмечать с1991года, в основном на работе, больше в холодное время года. В 1995 годуперенес правостороннюю пневмонию, после чего стали беспокоить частыепростудные заболевания, герпетические высыпания на губах. С 1997 года сталапоявлятьсяодышкаприинтенсивнойфизическойнагрузке,участилисьобострения заболевания (за последние 3 года до 2-х раз в год). Послеобследования в 1999 г. диагностирована ХОБЛ.Из анамнеза жизни: не курит, аллергии не отмечает, наследственность полегочным заболеваниям отягощена: у дяди хронический бронхит.Объективный статус: общее состояние удовлетворительное. Рост – 172 см,масса тела – 66 кг.

Кожные покровы и видимые слизистые физиологическойокраски. В легких дыхание ослабленное, в нижних отделах обоих легкихвыслушиваются единичные сухие свистящие хрипы на форсированном выдохе.ЧДД–19 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС – 80 уд/мин.АД – 110/70 мм рт. ст. Живот безболезненный.Данные лабораторно-инструментальных методов исследования:Гематологический анализ: Le-5,8×10⁹/л, Hb-165 г/л, лимф-28%, эоз-5%, п/я-3%, с/я-46%, мон-8%, СОЭ-7 мм/ч.Обзорная рентгенография ОГК: усиление легочного рисунка в прикорневыхотделах с обеих сторон, корни малоструктурны, легочные поля повышеннойпрозрачности, плевродиафрагмальные спайки справа.Спирография: ФЖЕЛ – 90,5%, ОФВ1 – 58,4%, индекс Тиффно – 0,64.Бронходилатационый тест с м-холинолитиком (ипратропиум бромид 4 дозы=80мкг) дал прирост ОФВ1 на 8%, что позволяет трактовать тест как отрицательный.Иммунограмма: CD3+лимфоциты – 42%, CD3+CD4+лимфоциты – 26%,CD3+CD8+лимфоциты – 21%, CD3+CD4+/CD3+CD8+ – 1,2, CD3-CD19+ лимфоциты–14%,CD3+CD25+лимфоциты–4%,CD3+CD71+лимфоциты–3%,67CD95+лимфоциты – 19,5%, IgG – 17,0 г/л, IgM – 0,85 г/л, IgA – 4,5 г/л,ЦИК – 17 у.е., фагоцитарный индекс – 38%.Иммуногенетическое обследование: HLA-A9, 28; B14, - ; DQA1*0501, 0102;DRB1*11, 15; DQB1*301, 602/8.Учитывая данные анамнеза, клинико-лабораторного и инструментальногообследования выставлен клинический диагноз: Хроническая обструктивнаяболезнь легких, смешанный тип, II степени (средне-тяжелое течение), внеобострения.

ДН I степени.Выводы:– Проявления болезни начались через 9 лет после начала работы в цехе попроизводству КОС.– Данные спирографии соответствуют критериям средне-тяжелой ХОБЛ.– При иммунологическом исследовании выявлено снижение показателейклеточного звена иммунного ответа, гиперпродукция IgА и IgG, снижениефагоцитарной активности нейтрофилов.–Прииммуногенетическомобследованиипредрасположенности к ХОБЛ: гаплотипывыявлены2маркераHLA-A9-DQA1*0501 и HLA-А28-DQA1*102.Клинический случай 2.Больная C., 1965 г.р., возраст – 37 лет, чувашка, с 1985 работает лаборантомхиманализа на «Химпроме» в цехе по производству кремнийорганическихсоединений.

Стаж работы –19 лет.При опросе предъявляла жалобы на кашель с отделением слизистоймокроты,одышку при интенсивной физической нагрузке, общую слабость,утомляемость.Из анамнеза заболевания: через 5 лет после начала работы стали беспокоитьчастые простудные заболевания. С 1996 года отмечает ОРВИ с затяжнымтечением, длительными периодами кашля, во время обострения с отделениемслизисто – гнойной мокроты, в течение последнего года стала отмечать одышкупри интенсивной физической нагрузке.

В 2004 г. диагностирована ХОБЛ.68Из анамнеза жизни: не курит, аллергии не отмечает, у отца – хроническийбронхит.Объективный статус: общее состояние удовлетворительное. Рост – 162 см,масса тела – 56 кг. Кожные покровы и видимые слизистые физиологическойокраски. В легких дыхание жесткое, хрипы единичные сухие на форсированномвыдохе. ЧДД – 18 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС – 76уд/мин. АД – 95/60 мм рт. ст. Живот безболезненный.Данные лабораторно-инструментальных методов исследования:Гематологический анализ: Le-6,5×10⁹/л, Hb-145 г/л, лимф-28%, эоз-6%,п/я -2 %, с/я - 57%, мон - 7%, СОЭ - 10 мм/ч.Обзорная рентгенография ОГК: усиление легочного рисунка.Спирография: ФЖЕЛ – 97,9%, ОФВ1 – 67,6%, индекс Тиффно: 0,69.Бронходилатационый тест с м–холинолитиком (ипратропиум бромид 4 дозы= 80 мкг) дал прирост ОФВ1 на 11%, что позволяет трактовать тест какотрицательный.Иммунограмма: CD3+лимфоциты – 52%, CD3+CD4+лимфоциты – 32%,CD3+CD8+ лимфоциты – 20%, CD3+CD4+/CD3+CD8+ – 1,6, CD3-CD19+ лимфоциты–12%,CD3+CD25+лимфоциты–3,8%,CD3+CD71+лимфоциты–4%,CD95+ лимфоциты – 18,8%, IgG – 15,2 г/л, IgM – 1,43 г/л, IgA – 3,95 г/л, ЦИК –15 у.е., фагоцитарный индекс – 44%.Иммуногенетическое обследование: HLA-A2, 9; B16, 40; DQA1*0501, 0301;DRB1*9, 11; DQB1*301, 303.Учитывая данные анамнеза, клинико-лабораторного и инструментальногообследования выставлен клинический диагноз: Хроническая обструктивнаяболезнь легких, бронхитический тип, I степени (легкое течение), вне обострения.ДН 0.Выводы:– Начало болезни через 11 лет после начала работы в цехе по производствуКОС.– Данные спирографии соответствуют критериям легкой степени ХОБЛ.69– При иммунологическом исследовании выявлено снижение показателейклеточного звена иммунного ответа.–Прииммуногенетическомобследованиивыявленмаркерпредрасположенности к ХОБЛ: гаплотип HLА-A9- DQA1*0501.Представленные клинические случаи свидетельствуют о том, что больныеХОБЛ, развившейся в условиях кремнийорганического производства, имеютопределенныйиммуногенетическийпрофиль:укаждогоизбольныхобнаруживался в генотипе гаплотип HLA-A9-DQA1*0501, у одного из больныхдополнительно к нему другой гаплотип HLA-А28-DQA1*102.