Диссертация (HLA-ассоциации и клинико-иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких у работников кремнийорганического производства)

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИРОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова»На правах рукописиМучукова Ольга МихайловнаHLA-АССОЦИАЦИИ И КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У РАБОТНИКОВКРЕМНИЙОРГАНИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА14.03.09 – клиническая иммунология, аллергологияДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук,профессор Карзакова Л.М.Чебоксары – 20182ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………………………4ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………….101.1. Роль экзогенных факторов в развитии ХОБЛ………………………………….101.1.1. Роль курения в развитии ХОБЛ……………………………………………….111.1.2. Производственные химические факторы в развитии ХОБЛ………………..121.1.3. Повреждающее влияние аэрозолей соединений кремния, факторовкремнийорганического производства на органы дыхания. Кремнийорганическоепроизводство в ПАО "Химпром» (г. Новочебоксарск) как фактор рискаразвития ХОБЛ……………………………………………………………………….

131.2. Роль иммунобиологического надзора (иммунологических ииммуногенетических факторов) в развитии ХОБЛ……………………………… . 181.2.1. Структура системы HLA, биологическая роль специфичностей HLAкласса I и класса II……………………………………………………………………221.2.2. Гены и антигены системы HLA как генетические маркеры выявленияпредрасположенности к иммунопатологическим состояниям…………………….271.2.3. Связь HLA с ХОБЛ……………………………………………………………30ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………………….

.322.1. Характеристика обследованных групп……….....……………………………. .322.2. Методы исследования………………………………………………………… ..332.3. Методы статистической обработки результатов………………………………41РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ…………………………….44ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙСИСТЕМЫ У РАБОТНИКОВ КРЕМНИЙОРГАНИЧЕСКОГОПРОИЗВОДСТВА……………………………………………………………………443.1. Общая клиническая характеристика групп обследования……………………443.2. Количественные показатели иммунного статуса у работниковкремнийорганического производства……………………………………………….4733.3. Изучение корреляционных связей показателей иммунного статуса у больныхХОБЛ…………………………………………………………………………………..50ГЛАВА 4.

ОСОБЕННОСТИ HLA-ПРОФИЛЯ У БОЛЬНЫХ ХОБЛИ РЕЗИСТЕНТНЫХ К РАЗВИТИЮ ХОБЛ РАБОТНИКОВКРЕМНИЙОРГАНИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА…………………………….….534.1. Исследование ассоциаций полиморфных вариантов антигенов HLAкласса I с ХОБЛ....……….……………………………………………………………534.2.

Исследование ассоциаций аллельных генов HLA II с ХОБЛ…………………554.3. Исследование неравновесного сцепления аллельных генов (гаплотипов) убольных ХОБЛ……………………………………………………………………….. 58ГЛАВА 5. ВЗАИМОСВЯЗЬ HLA-СПЕЦИФИЧНОСТЕЙ С КЛИНИЧЕСКИМИИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ……………………………….70ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ………………………………..81ВЫВОДЫ ……………………………………….…………………………………….98ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ …...…….…………………………………100СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ……...……..……………………………101СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ……………….……...…………1034ВВЕДЕНИЕАктуальность темыХроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной изактуальных проблем здравоохранения в связи с большой распространенностью вовсем мире, высоким риском инвалидизации и смертности больных даннымзаболеванием.

Распространенность ХОБЛ весьма вариабельна в различныхстранах – от 20% и выше в Чили и до 6% в Мексике (Vogelmeier C.F. et al., 2017).Согласно данным эпидемиологических исследований, проведенных в России,распространенность ХОБЛ составляет 21,8% среди лиц с респираторнымисимптомами, а среди лиц общей популяции России – 15,3%. По данным ВОЗ,в настоящее время ХОБЛ занимает 4-е место среди причин смертности во всеммире, в странах со средне-высоким доходом – 3-е место; ежегодно около 2,8 млн.человек умирает от ХОБЛ, что составляет 4,8% всех причин смерти (ХОБЛ:Клинические рекомендации Российского респираторного общества, 2016).Согласно GOLD в редакции от 2017 года, «ХОБЛ является общей, поддающейсяпрофилактике и лечению болезнью, которая характеризуется постояннымиреспираторнымиобусловленнымианомалиямисимптомамипоражениемвследствиеиограничениемдыхательныхвоздействияпутейповреждающихвоздушногои/илипотока,альвеолярнымичастицилигазов».Прогрессирование бронхиальной обструкции является следствием атипичноговоспалительного процесса в ответ на действие раздражающих частиц и газов.Главным фактором риска в развитии ХОБЛ в 80-90% случаев является курение.От 4,5 до 24,6% случаев ХОБЛ могут быть связаны с производственнойдеятельностью человека (Мазитова Н.Н., 2011; Bergdahl I.A.

et al., 2004).В настоящее время известны две нозологические формы профессиональногопоражения воздухоносных путей легких – профессиональный бронхит и ХОБЛпрофессиональной этиологии (Ameille J. et al., 2006). Среди основныхпрофессиональных факторов риска наиболее агрессивными считаются кадмийи кремний (Айсанов З.Р. и др., 2001). Соединения кремния вызывали5в эксперименте повреждение слизистой оболочки бронхиального дерева,эмфизематозное расширение просветов альвеол с истончением межальвеолярныхперегородок (Покровская Т.Н., Чередниченко В.М., 1990; Диденко М.Н.,Стежка В.А., 2009).

В перечень веществ, которые приводят к деструкциибронхиол и развитию эмфиземы легких, в первую очередь включены: кадмий,кремний, уголь, асбест и экзотоксины (Shapiro S.D., 2000). Признается, чтопрофессиональное воздействие кремниевой пыли – важный фактор рискаразвития ХОБЛ, и кремниевая пыль – один из основных производственныхтоксинов из разряда респираторных. Эпидемиологические и экспериментальныеисследования показали, что кремниевая пыль может вызвать развитие ХОБЛ дажев условиях отсутствия рентгенологических признаков силикоза, и связьформирования бронхиальной обструкции с воздействием кремниевой пылинезависима от развития силикоза (Hnizdo E., Vallyathan V., 2003).В связи c приведенными выше данными о способности соединений кремнияна производстве вызывать бронхообструктивные нарушения, наше вниманиепривлекли высокие показатели заболеваемости ХОБЛ, рост заболеваемостис временной утратой трудоспособности (ЗВУТ) по болезням органов дыханияу работников цеха по производству кремнийорганических соединений (КОС)ПАО «Химпром» г.

Новочебоксарска (Шевницына О.Ю., 2004).На базе этого предприятия впервые в нашей стране в 1980 г. был запущенкремнийорганический комплекс. Одним из последних был построен комплекспо производству кремнийорганических полимеров (Шевницын Л.С., 1985).Высокой степенью токсичности обладают исходные продукты для синтезакремнийорганических полимеров – КОС (органохлорсиланы), которые оказываютрезковыраженноераздражающеедействиена слизистыеоболочки глази дыхательных путей при ингаляционном воздействии паров, а также вещества,выделяющиеся в процессе термической деструкции.

Установлено, что не у всехработников профессий повышенного риска возникновения ХОБЛ, также как и невсех курящих, развивается ХОБЛ. По-видимому, воздействие факторов внешнейсреды в развитии ХОБЛ реализуется лишь при наличии определенной6генетическойпредрасположенностииизмененияхвсистемеиммунобиологического надзора (Дидковский Н.А., Жарова М.А., 2005; Joos L.

etal., 2002; Карзакова Л.М., 2005). Предполагается наличие группы геновпредрасположенности к ХОБЛ (Дидковский Н.А., Жарова М.А.,2005;Янбаева Д.Г. и др., 2005; Цветкова О.А., Мустафина М.Х., 2013; Kim S. et al.,2015; vander Plaat D.A. et al., 2017). Наиболее изученной на сегоднянаследственной патологией, ведущей к ХОБЛ, является дефицит 1-антитрипсина(Hutchison D.C., Cooper D., 2004; Ferrarotti I., Luisetti M., 2014; Bashir A. et al.,2016).На роль генов, определяющих предрасположенность индивида к развитиюХОБЛ, могут претендовать и аллели генов системы гистосовместимости человека– HLA, антигены которой чрезвычайно важны для развития иммунного ответа.Специфичности системы HLA обладают выраженным полиморфизмом. Каждаяэтническая группа населения нашей планеты имеет характерные только для неечастоты встречаемости определенных HLA-аллелей, которые рассматриваются вкачестве маркеров целого ряда заболеваний, в патогенезе которых участвуютиммунологические механизмы (Tiwary J.L., Terasaki P.I., 1986; Яздовский В.В.,1994).Известны единичные работы по изучению ассоциации генов HLA-системыс ХОБЛ (Борисова Л.В., Яздовский В.В., 2007; Брыляева Е.В.

и др., 2011). Однакоих результаты не дают полной картины об участии HLA в развитии ХОБЛ, т. к.не изучалась роль гаплотипов HLA в развитии ХОБЛ. Не изучены особенностиразвития ХОБЛ под влиянием производственных химических поллютантов, вчастности соединений кремния. Значимость этой проблемы акцентируется в связис повсеместным распространением и расширением в мире кремнийорганическогопроизводства.Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.Цель работы: Изучить HLA-ассоциации и клинико-иммунологическиеособенности ХОБЛ у работников кремнийорганического производства.7Задачи исследования1.ОхарактеризоватьклиническиеособенностиХОБЛуработниковкремнийорганического производства.2.

Исследовать особенности иммунного статуса у больных ХОБЛ и в группеустойчивых к ХОБЛ.3. Определить частоту распределения HLA-специфичностей классов I и IIу больных ХОБЛ и в группе устойчивых к развитию ХОБЛ.4.Исследоватьнеравновесноесцеплениеаллельныхгенов(гаплотипов)у больных ХОБЛ.5.ИзучитьсвязьHLA-специфичностейсклинико-иммунологическимипоказателями у больных ХОБЛ.Научная новизнаВпервыевыявленыклинико-эпидемиологические особенностиХОБЛу работников кремнийорганического производства. Охарактеризован HLAпрофиль у больных ХОБЛ, занятых в кремнийорганическом производстве.Впервыепоказанарольиммуногенетическихмаркеровв предрасположенности/устойчивости к развитию ХОБЛ, а также в особенностяхтечения,тяжеститеченияХОБЛуработниковкремнийорганическогомаркеровпредрасположенностипроизводства в чувашской популяции.Практическая значимостьУстановлениеиммуногенетическихи устойчивости к развитию ХОБЛ у работников кремнийорганическогопроизводства позволяют использовать иммуногенетические методы исследованиядля прогнозирования развития и ранней диагностики ХОБЛ, а также в качествеодного из критериев профессионального отбора.Выявление взаимосвязи установленных иммуногенетических маркеровс иммунологическими и клинико-функциональными особенностями течения8ХОБЛ позволяет обосновать и использовать иммуногенетические маркеры дляполучения дополнительной информации о течении и тяжести ХОБЛ.Положения, выносимые на защиту:1.