Автореферат (Способы коррекции ранних механизмов канцерогенеза в органах репродуктивной системы)

На правах рукописиДРУХВадим МихайловичСПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ РАННИХ МЕХАНИЗМОВ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ВОРГАНАХ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ14.03.03 - патологическая физиологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква - 2017Работа выполнена на кафедре общей патологии и патологической физиологииимени В. А. Фролова медицинского института Федерального государственногоавтономного образовательного учреждения высшего образования «Российскийуниверситет дружбы народов».Научные консультанты:заслуженный деятель науки РФ,доктор медицинских наук,профессордоктор медицинских наук,профессор, академик РАНФролов Виктор АлексеевичПальцев Михаил АлександровичОфициальные оппоненты:Блохин Дмитрий Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор,заведующий лабораторией фармакоцитокинетики ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава РоссииКучеряну Валериан Григорьевич – доктор медицинских наук, главныйнаучный сотрудник ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общейпатологии и патофизиологии»Долгов Владимир Владимирович – доктор медицинских наук, профессор,заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ДПОРМАНПО Минздрава РоссииВедущая организация: ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинскийуниверситет» Минздрава РоссииЗащита состоится «13» сентября 2017 г.

в ______ часов на заседаниидиссертационного совета Д 212.203.06 при ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов» по адресу: 117198, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке и на сайте ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов» (адрес: 117198, г. Москва, ул.Миклухо-Маклая, д. 6; сайт: http://dissovet.rudn.ru).Автореферат разослан «____» _____________ 2017 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 212.203.06,к.м.н.Горячев Вячеслав Александрович2ВВЕДЕНИЕАктуальность исследованияРазвитие молекулярно-генетических подходов позволило изменить рядпринципиальныхпозицийвдиагностикеилечениизлокачественныхновообразований и наметить конкретные перспективы по их предотвращению.Однако успехам в лечении и профилактике одних видов опухолей сопутствовалрост заболеваемости и смертности от других.

Особенно это касается ракарепродуктивных органов. За последние десять лет в Российской Федерациилетальность в течение первого года после постановки диагноза различных видоврака органов репродуктивной системы возросла на 12-36 %.Для значительной части онкологических заболеваний репродуктивныхорганов существуют эффективные методики доклинического выявления.Одновременно с этим необходимо совершенствовать существующие иразрабатывать новые подходы к адекватной (селективной и безопасной)молекулярной противоопухолевой терапии, а также шире внедрять методыпатогенетической профилактики. Именно с активной онкохимиопрофилактикой,как и с ранней доклинической диагностикой, связаны надежды по преодолениюэтого грозного недуга в будущем. Имеющаяся научная и практическаяинформация однозначно свидетельствует о том, что онкологическое заболеваниеможет быть излечено только на ранних стадиях образования опухоли, когданеоплазия еще не стала необратимой и с болезнью можно справиться безиспользования тяжелых (с точки зрения их переносимости и влияния наорганизм больного) методов терапии.Таким образом, решение научных и научно-технологических проблемдолжно базироваться на альтернативных способах лечения, методиках раннейдиагностики, а также на профилактических программах для различных слоевнаселения.3Лекарственные средства, применяемые с целью онкохимиопрофилактики,должныподавлятьнеоплазиюигиперплазиюворганах-мишеняхипредотвращать тем самым появление злокачественных новообразований.

Ещеодна особенность онкохимиопрофилактики заключается в том, что препарат,назначаемый с профилактической целью, как правило, предусматривает оченьдлительные (иногда даже пожизненные) курсы лечения. А это возлагаетопределенныетребованияксамимхимиопрофилактическимсредствам(минимальная токсичность и т.д.).Таким образом, актуальность исследования обусловлена необходимостьюразработки новых лекарственных препаратов для проведения специфическойхимиопрофилактики.Цель исследованияОпределение новых молекулярных маркеров и ключевых механизмовраннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы человека и способових коррекции.Задачи исследования1.

Определитьприродныесоединения,обладающиефармакологической активностью в отношении механизмов раннегоканцерогенеза.2. Предложитьперспективныепрототипылекарственныхформдииндолилметана (DIM) и эпигаллокатехина 3-галлата (EGCG) иопределить их общую и специфическую токсичность.3. Изучить механизмы влияния отобранных соединений на процессыраннегоканцерогенеза(гормональныйканцерогенез,эпигенетические нарушения и баланс факторов роста).44. Определить активность соединений-кандидатов в отношении клетоклиний злокачественных опухолей in vitro, а также на моделяхканцерогенеза в органах репродуктивной системы in vivo.5.

Определитьзначимостьразличныхмеханизмовраннегоканцерогенеза в органах репродуктивной системы человека.6. Установитьтерапевтическуюэффективностьперспективныхпрототипов лекарственных форм DIM и EGCG в отношениипредраковых и фоновых заболеваний органов репродуктивнойсистемы человека.7. Обосноватьприменениеперспективныхмультитаргетныхпрепаратов для онкохимиопрофилактики злокачественных опухолейрепродуктивной системы человека.Положения, выносимые на защиту1. Перспективные прототипы лекарственных форм DIM и EGCGобладают низкой общей и специфической токсичностью приприменении как у лабораторных животных, так и у человека.2. DIM in vitro проявляет сходную подавляющую активность вотношении как гормон-зависимых, так и гормон-независимыхклеточных линий рака простаты.3.

DIM in vivo проявляет ингибирующий эффект в отношениигистондеацетилазы, нормализует метаболизм эстрогенов, снижаеттуморогенность и тормозит рост ксенографтов опухолей линий ракапростаты человека.4. EGCGinvivoспособствуетдеметилированиюгенов-онкосупрессоров.5. Перспективный прототип лекарственной формы DIM обладаеттерапевтической эффективностью на ранних стадиях канцерогенеза5в предстательной железе и способствует обратному развитиюгиперпластических и предраковых процессов.6.

ЛекарственнаяформаэффективностьювI3Cотношенииобладаеттерапевтическойдиспластическихзаболеваниймолочной железы и состояний, ассоциированных с повышеннымриском рака молочной железы.7. Гиперпластические процессы и ранние стадии канцерогенеза ворганах репродуктивной системы характеризуются комплексоммолекулярно-генетическихизменений,включающихвсебягормональную гиперстимуляцию, эпигенетическую блокаду геновонкосупрессоров и активацию протоонкогенов, а также сдвигбаланса ростовых факторов и цитокинов в сторону стимулирующихпролиферацию, со снижением активности факторов, подавляющихпролиферацию.Научная новизнаРоль механизмов гормонального канцерогенеза, метилирования геновонкосупрессоров и факторов роста в патогенезе гиперпластических заболеванийи раннего канцерогенеза изучена и подтверждена на моделях их подавления invitro и in vivo.

Выбраны природные соединения, обладающие наибольшимпотенциалом для создания лекарственных средств, направленных на подавлениегормональногодисбалансаканцерогенеза,ростовыхметилированияфакторов.Полученыгенов-онкосупрессоровданные,идоказывающиеэффективность соединений индольного ряда и эпигаллокатехинов в отношенииранних стадий канцерогенеза у животных (на моделях с использованиемэндометрия и шейки матки, а также на моделях перевиваемых опухолей линийрака простаты).

Детально описана общая и специфическая токсичностьперспективных прототипов лекарственных форм DIM и EGCG на лабораторныхживотных. Оценено влияние указанных соединений на ряд молекулярных6маркеров раннего канцерогенеза у человека (ростовые факторы в тканяхпредстательной железы, метилирование генов-онкосупрессоров в эндометрии ишейке матки, канцерогенные метаболиты эстрогенов при дисплазии молочнойжелезы).Полученыданныеовлиянииперспективныхпрототиповлекарственных форм DIM и EGCG на гиперпластические процессы и ранниестадии канцерогенеза в репродуктивных органах человека - при простатическойинтраэпителиальной неоплазии, доброкачественной дисплазии молочнойжелезы,гиперплазииэндометрияицервикальнойинтраэпителиальнойнеоплазии. Сформулирована концепция раннего канцерогенеза в органахрепродуктивнойсистемыинаееосновепредложеныпринципыонкохимиопрофилактики.Практическая значимостьПредложеннаяконцепцияраннегоканцерогенезаворганахрепродуктивной системы может быть использована для проведения научныхисследований канцерогенеза и в других органах и тканях.

Разработанные врамках работы принципы воздействия на патогенетические механизмыпроцессов раннего канцерогенеза могут быть положены в основу выборабудущих соединений-кандидатов в лекарственные средства. Результатыисследования способов коррекции данных патогенетических механизмов могутбыть использованы для обоснования возможности онкохимиопрофилактики илечения гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы.Отобранные соединения-кандидаты и их лекарственные формы могут бытьиспользованыдлясозданиялекарственныхсредствдлялечениягиперпластических и неопластических заболеваний органов репродуктивнойсистемы.Методология и методы диссертационного исследованияДлярешенияэкспериментальныхпоставленныхизадачклиническихбылметодовиспользованкомплексисследования.Вэкспериментальных исследованиях in vitro применены методы культивирования7клеточных культур. В экспериментальных исследованиях in vivo примененытоксикологическиеметодыисследованиянаорганном,системномиорганизменном уровнях, и методы моделирования патологических процессовканцерогенеза у лабораторных животных.

В клинических исследованияхприменены лабораторные и инструментальные методы для изучения измененийэпигенетическойрегуляции,метаболизма,тканевогогомеостазаиморфологического строения тканей на фоне интервенционных воздействий напатогенетические механизмы канцерогенеза.Апробация работыРезультаты работы изложены на Юбилейном Всероссийском конгрессе смеждународным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь – вэпицентре женского здоровья» (Москва, 2014) и Всероссийской БайкальскойНаучно-практической конференции с международным участием «Актуальныевопросысовременноймедицины»(Иркутск,2014),XIIIмолодёжноймеждународной научно-практической конференции студентов, аспирантов имолодых учёных «Наука XXI века: новый подход» (Санкт-Петербург, 2015) и наМеждународной научной конференции «Клиническая и профилактическаямедицина: опыт и новые открытия»(Москва, 2015), на заседании кафедры общейпатологии и патологической физиологии имени В.А.