Диссертация (Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств), страница 7

К индукторамферментов цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, атакже глюкуронилтрансферазы, эпоксидгидролазы и Р-гликопротеинов относятсякарбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон [255]. Оксарбазепин, ацетатэсликарбазепина, фелбамат, руфинамид, топирамат (в дозе ≥ 200 мг/сут) иперпаманел (в дозе ≥ 8 мг/сут) обладают более слабыми фермент-индуцирующимисвойствами и более низкой способностью к возникновению взаимодействий,опосредованных индукцией фермента [255].

Ингибирующее действие на ферментыпечени оказывает вальпроевая кислота [95; 114]. Среди широко используемых ПЭПвальпроевая кислота считается ингибитором ферментов печени широкого спектра,так как ингибирует активность UGT-ферментов (UGT1A4 и UGT2B7), а также34CYP2C9, и, слабо, CYP2C19 и CYP3A4 [255]. К слабым ингибиторам изоферментовцитохрома Р450 печени относится фелбамат [214].1.4.1. Взаимодействие противоэпилептических и других лекарственныхпрепаратовПоскольку большинство ПЭП имеют узкий терапевтичесий коридор, амногие из них влияют на метаболизм других ЛП за счет влияния на активностьферментов печени, при этом являются их субстратами, клинически значимыевзаимодействия с ЛП часто приводят к НР [211].Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон являются сильнымииндукторами ферментов цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 иCYP3A4, а также глюкуронилтрансферазы и Р - гликопротеинов и могут снижатьэффективность совместно вводимых ЛП, таких как пероральные антикоагулянты,антагонисты кальция, стероиды, противомикробные и противоопухолевыепрепараты,оральныеконтрацептивы,психоактивныесредства,иммунодепрессанты [255] (Таблица 3).

Результат взаимодействия может бытьсвязан с рядом клинических проблем, включая более высокую смертность от рака,отторжение трансплантата и нежелательную беременность [137].Отменафермент-индуцирующихПЭПувеличитконцентрациюиндуцированных ЛП, значительно повышая риск развития токсических НР, еслидозы ПЭП не будут уменьшены.Кроме того, индукция ферментов печени этими ПЭП также влияет наферменты, участвующие в эндогенных метаболических путях, и может влиять набиохимию костной ткани, гонадальные стероиды и липидные маркеры.

Такимобразом, фермент-индуцирующие ПЭП могут способствовать развитию рядасопутствующих заболеваний, включая остеопороз, сексуальную дисфункцию исосудистые заболевания [137]. Этот процесс продолжается до тех пор, покапациент принимает индуктор35Таблица 3 – ЛП, метаболизм которых ускоряется при одновременном применениис ПЭП-индукторами изоферментов цитохрома Р450 печени, таких каккарбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон (перечень не являетсяисчерпывающим) [255]ГруппаЛекарственные препаратыАнальгетикиБупренорфин, фентанил, метадон, парацетамол,меперидин, трамадолАнтимикробныесредстваАлбендазол,хлорамфеникол,доксициклин,эфавиренц, индинавир, итраконазол, лопинавир,метронидазол,невирапин,позаконазол,празиквантель,рифампицин,ритонавир,саквинавир, вориконазолПротивоопухолевыепрепаратыБусульфан, циклофосфамид, этопозид, ифосфамид,иматиниб, иринотекан, метотрексат, паклитаксел,прокарбазин, тамоксифен, тиотепа, топотеканПрепараты, влияющие Аценокумарол, алпренолол, амиодарон, апиксабан,насердечно– аторвастатин, дикумарол, дигоксин, дилтиазем,сосудистую системудизопирамид, фелодипин, исрадипин, ловастатин,метопролол, мексилетин, нифедипин, нимодипин,пропранолол, хинидин, симвастатин, талинолол,тимолол, верапамил, варфаринИммунодепрессантыЦиклоспорин А, сиролимус, такролимусПсихоактивные ЛПАмитриптилин,бензодиазепины,циталопрам,хлорпромазин,кломипрамин,клозапин,дезипрамин,флупентиксол,галоперидол,имипрамин, миртазепин, нортриптилин, оланзапин,пароксетин, кветиапин, сертралин, рисперидон,тразодон, зипразидон, зуклопентиксолСтероидыКортизол,дексаметазон,гидрокортизон,метилпреднизолон,преднизон,преднизолон,противозачаточные средства36И наоборот, некоторые ЛП при одновременном применении с ПЭП могутизменить их активность за счет влияния на активность ферментов системыцитохрома Р450 печени, метаболизирующих ПЭП.Многие ЛП являются ингибиторами CYP3A4, основного фермента,метаболизирующего карбамазепин.

Одновременное назначение таких ЛП икарбамазепинаможетпривестикразвитиютоксическихконцентрацийкарбамазепина в плазме крови с развитием НР [214]. Например, среди макролидовнаиболеесильнымиингибиторамиCYP3A4являютсяэритромициникларитромицин. Клиницистам, при выборе макролидов для лечения пациентов,получающих карбамазепин, лучше сделать выбор в пользу азитромицина,спирамицина, рокситромицина или диритромицина, так как эти ЛП не влияют наактивность CYP3A4 и, следовательно, не могут изменить концентрациюкарбамазепина в крови [255].Фенитоин является субстратом CYP2C9 и CYP2C19 и его концентрация вкрови может быть увеличена с помощью ЛП, которые ингибируют эти ферменты[103]. Список ЛП, ингибирующих фермены, обеспечивающие метаболизм ПЭП,представлен в Таблица 4.

Список не является исчерпывающим, поэтомуклиницистамвсегданеобходимооцениватьвероятностьлекарственныхвзаимодействий.По сравнению с ПЭП I поколения, новые ПЭП II и III поколений менеевзаимодействуют с другими ЛП, и это является их существенным преимуществом,поскольку упрощает выбор ПЭП при назначении врача и снижает риск НР дляпациентов. В целом, новые ПЭП меньше взаимодействуют прежде всего потому,что многие из них экскретируются почками или не метаболизируются в печени(например, габапентин, лакосамид, леветирацетам, топирамат, вигабатрин), ибольшинство из них (или минимально) не индуцируют или не ингибируютметаболизм печени [211].37Таблица 4 – Примеры взаимодействий между ЛП, приводящих к увеличениюконцентрации ПЭП в сыворотке крови [255]ПЭПКарбамазепинГруппы ЛП,угнетающихметаболизм ПЭППримерыАнтидепрессантыФлуоксетин, флувоксамин,тразодон, вилоксазинАнтимикробные ЛПКларитромицин, эритромицин,флуконазол, изониазид,итраконазол, кетоконазол,метронидазол, ритонавир,вориконазолПрочие ЛПЦиметидин, даназол, дилтиазем,омепразол, рисперидон,кветиапин, тиклопидин,верапамилАнтимикробные ЛПХлорамфениколАнальгетикиДекстропропроксифенАнтидепрессантыСертралинАнтимикробные ЛПЭритромицин, изониазидПрочие ЛПЦиметидинЛамотриджинАнтидепрессантыСертралинПерампанелАнтимикробные ЛПКетоконазолТопираматДиуретикиГидрохлортиазидФенобарбиталВальпроеваякислотаЗнание механизма действия ПЭП может помочь в прогнозировании какблагоприятных, так и неблагоприятных фармакодинамических взаимодействий[214].

Например, аддитивный (или синергетический) терапевтический эффектмежду вальпроевой кислотой и некоторыми антипсихотиками нового поколения,используемыми для лечения мании, такими как кветиапин приводит к повышению38эффективности лечения, а в случае сочетания вальпроевой кислоты с оланзапиномпроисходит усиление НР [47].1.4.2. Взаимодействие между противоэпилептическими препаратамиКолебания концентраций ПЭП при одновременном назначении ПЭП –ингибитора или индуктора ферментов цитохрома Р-450 печени и ПЭП – субстратаэтого фермента может привести к развитию НР на фоне пиковых концентраций илик развитию «прорывных» судорог на фоне падения концентраций ПЭП нижетерапевтического уровня.

Четыре основных фермент-индуцирующих ПЭП(карбамазепин,фенитоин,фенобарбиталипримидон)стимулируютбиотрансформацию и уменьшают сывороточные концентрации большинствадругиходновременнопринимаемыхПЭП.Уменьшениеэффективностидобавленного ЛП иногда компенсируется добавленными терапевтическимиэффектами, но часто требуется корректировка (увеличение) дозы ПЭП, метаболизмкоторого изменен под действием индукторов [255].Ярким примером клинически значимых взаимодействий ПЭП с развитиемвысоких концентрации ЛП в сыворотке крови является ингибированиеметаболизма ламотриджина вальпроевой кислотой [214]. Период полувыведенияламотриджина увеличивается в два -три раза, что приводит к соответствующемуувеличению концентрации ламотриджина в сыворотке крови и повышает рискразвития потенциально опасных для жизни поражений кожи, таких как синдромСтивенса-Джонсонаитоксическийэпидермальныйнекролиз.Сцельюпрофилактики развития НР, пациентам, получающим комбинированную терапию,рекомендовано более мендленное титрование дозы ламотриджина по сравнению спациентами, получающим монотерапию.Взаимодействие на уровне связывания с белками плазмы крови происходитв случае, когда один ЛП имеет большую тропность к ним по сравнению с другимЛП [9].