Диссертация (Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«КРАСНОЯРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТИМЕНИ ПРОФЕССОРА В.Ф.ВОЙНО-ЯСЕНЕЦКОГО»МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиБочанова Елена НиколаевнаОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ НА ОСНОВЕПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОГО ПОДХОДА К ОЦЕНКЕ БЕЗОПАСНОСТИЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучные консультанты:Зырянов Сергей Кенсаринович,доктор медицинских наук,профессорШнайдер Наталья Алексеевна,доктор медицинских наук,профессорКрасноярск – 20172ОГЛАВЛЕНИЕОГЛАВЛЕНИЕ ................................................................................................................ 2ВВЕДЕНИЕ ......................................................................................................................

4Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................. 131.1. Социальное и экономическое бремя эпилепсии .............................................. 131.2. Классификация и методология регистрации нежелательных реакцийлекарственных препаратов........................................................................................ 171.3.

Безопасность противоэпилептической терапии .............................................. 271.5. Терапевтический лекарственный мониторинг как способ предотвращенияили минимизации рисков развития нежелательных побочных реакцийпротивоэпилептических препаратов ........................................................................ 411.6. Фармакогенетическое тестирование и безопасность противоэпилептическихпрепаратов .................................................................................................................. 481.7.

Особенности безопасности и фармакогенетики вальпроатов ........................ 57Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................ 652.1. Материалы исследования ................................................................................... 652.2. Материалы и методы исследования .................................................................. 672.2.1. Оценка потребления и частоты назначения противоэпилептическихпрепаратов пациентам, страдающим эпилепсией, в Красноярском крае ......... 672.2.3. Ретроспективный и проспективный (лонгитюдинальный) анализамбулаторных карт больных с эпилепсией, имеющих зарегистрированныенежелательные побочные реакции, вызванные приемомпротивоэпилептических препаратов ....................................................................

70Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ............................... 753.1. Анализ потребления противоэпилептических препаратов в Красноярскомкрае .............................................................................................................................. 753.2. Осведомленность врачей – неврологов Красноярского края о системефармаконадзора.......................................................................................................... 923.3 Анализ нежелательных реакций противоэпилептических препаратов.......... 9633.4 Изучение носительства однонуклеотидных полиморфизмов гена CYP2C9 упациентов, страдающих эпилепсией, в разных этнических группах в Восточнойи Северо-Восточной Сибири ..................................................................................

1283.5. Оптимизация назначения препаратов вальпроевой кислоты на основеперсонализированного подхода к оценке безопасности фармакотерапии ........ 1313.6 Фармакоэкономическая оценка алгоритма назначения препаратоввальпроевой кислоты на основе персонализированного подхода по сравнению страдиционным .......................................................................................................... 149ЗАКЛЮЧЕНИЕ ...........................................................................................................

156ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 163ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..................................................................... 165СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................

166ПРИЛОЖЕНИЯ ........................................................................................................... 197Приложение 1 ........................................................................................................... 197Приложение 2 ........................................................................................................... 2004ВВЕДЕНИЕАктуальностьЭпилепсиясчитаетсяоднимизнаиболеераспространенныхпсихоневрологических заболеваний в мире и регистрируется с частотой до 1 %населения [179]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), вглобальных масштабах эпилепсия ежегодно диагностируется у 2,4 миллионачеловек [119]. Особенность лечения эпилепсии заключается в необходимостидлительного (иногда многолетнего или пожизненного) ежедневного приемапротивоэпилептических препаратов (ПЭП), в процессе которого метаболизм ПЭПможет быть изменен вследствие присоединения сопутствующей патологии илиприема дополнительных лекарственных препаратов (ЛП).

При подборе ПЭПпациентам с эпилепсией первоочередной задачей является эффективный контрольэпилептических припадков – выбор эффективного ПЭП. Но успех лечения зависити от переносимости ПЭП (минимального числа побочных эффектов инежелательных реакций), при этом начальные стратегии терапии эпилепсии недолжны приводить к серьезным осложнениям в последующие годы жизнипациента Частота развития нежелательных реакций (НР) ПЭП по даннымразличных авторов составляет от 7 до 25 % [95]. НР могут снижать качество жизнипациента, а иногда и вызывать серьезные социальные (например, распад семьи) иновые медицинские (депрессию, нервную анорексию и др.) проблемы и,соответственно, приводить к дополнительным финансовым затратам, связанным снеэффективностью лечения, развитием осложнений и необходимостью назначениядругих ЛП или методов терапии как для лечения основного заболевания, так икоррекции НР [1].

Поиск предикторов развития НР ЛП и возможности сниженияриска развития НР являются актуальной задачей клинической фармакологии.МногиеНРнеблагоприятныхгенетическидетерминированыфармакологическихответов[138;(НР254].илиДо50 %недостаточнаяэффективность) зависят от генетических особенностей пациента [103]. Выявление5генетических особенностей пациента позволит врачу персонализированновыбирать как ЛП, так и его дозу, обеспечивая максимальный эффект приминимальном риске НР. В эпилептологии внедрение фармакогенетических тестовпозволит заранее прогнозировать не только фармакологический ответ на ПЭП, нои риск НР, которые зачастую в большей мере снижают качество жизни больныхэпилепсией, чем эпилептические припадки сами по себе [32; 103].В настоящее время известно более 20 ПЭП, которые условно разделяют нагруппы или «поколения» в зависимости от времени их создания.

К I поколению(«старые ПЭП») относят бромиды (натрия бромид), барбитураты (фенобарбитал,бензонал, примидон), гидантоины (фенитоин). Ко II поколению («традиционныеПЭП») относятся сукцинимиды (этосуксимид), карбамазепин, производныевальпроевой кислоты. К III поколению («новые ПЭП») относятся ламотриджин,топирамат, фелбамат, вигабатрин, габапентин, тиагабин, окскарбазепин, клобазам,леветирацетам, зонисамид, перампанел, руфинамид, лакосамид, эсликарбазепин[95]. Сравнение потребления ПЭП в реальной клинической практике предоставляетважную информацию о предпочтениях врачей и пациентов, является методомоценки рациональности использования ЛП в практическом здравоохранении [17;40].Российская Федерация (РФ), наряду со всеми странами, в настоящее времявходящими в Таможенный союз, с 1998 г.

является официальным участникоммеждународной программы ВОЗ по мониторингу безопасности ЛП. С 2009 годаконтроль безопасности ЛП в РФ является стратегической целью национальнойбезопасности в сфере здравоохранения и здоровья нации [74; 75]. Количествоежегодно поступающих в Росздравнадзор сообщений постоянно увеличивается,однако остается по-прежнему существенно ниже, чем в Европейском союзе или вСША [64].