Диссертация (Роль иммунно-воспалительных изменений в оценке алкогольного поражения печени. Торасемид sr в лечении отечно-асцитического синдрома при циррозе печени), страница 6

Такжедиаметр внутрипеченочных сосудов может уменьшаться при сокращениимиофибробластов и по причине накопления межклеточного вещества припрогрессировании фиброза. Как следствие уже развившейся портальнойгипертензии повышается активность эндотелия в сосудах системной циркуляции,усиливается выделение оксида азота, что приводит к артериальной гиперемии ивозрастанию коллатерального кровотока, что приводит к повышенному притоку вворотную вену [149].

Таким образом, по мере прогрессирования фиброзапортальная гипертензия начинает нарастать. У пациентов с ЦП показаноувеличение концентрации в крови молекул адгезии, сопряженное с классом поЧайлд-Пью; наблюдаются взаимосвязи с высоким содержанием ICAM-1, VCAM1, Е- и Р-селектинов в крови и низкой выживаемостью больных с ЦП [78].Активация эндотелия сопровождается выделением медиаторов, способствующихобразованиюбазальныхкапиллярныхмембраниусугублениютяжестипортальной гипертензии [78].Пристимуляции цитокинами(ИЛ-1, ФНО-α), экспрессиямолекулымежклеточной адгезии ICAM-1 резко возрастает [225].

При острыхихронических воспалительных заболеваниях клетки эндотелия активируются иэкспрессируют в большом количестве молекулы межклеточной адгезии ICAM-1,29в дополнение к молекуле адгезии сосудистого эндотелия VCAM-1 и Е-селектину[225].Также, среди маркеров ЭД стоит отметить моноцитарный хемоатрактантныйбелок-1 (MCP-1). MCP-1—один из факторов, указывающий на активациюэндотелия. MCP-1 выделяется макрофагами в ответ на широкий спектр цитокинов(ИЛ-6, ФНО-a, ИЛ-1b). Также выделяется при стимуляции клетками и тканями(фибробласты, эндотелиальные клетки или клетки различных типов опухолей). Вряде исследований (на животных и людях) показано, что MCP-1участвует в клетокКупфера и играет роль на начальных этапах повреждения печени и процессахстеатоза [152, 168].

Однако, взаимосвязи маркеров ЭД и маркерами фиброзапечени изучены недостаточно.1.5 Методы диагностики фиброза печени. Определение степени фиброзаФиброз – это накопление коллагена и неколлагеногого материала вовнеклеточном матриксе печеночной ткани в результате некро-воспалительныхпроцессов, происходящих под влиянием различных этиологических факторов(вирус, алкоголь, аутоиммунное поражение, токсины и т.д.). До настоящеговремени патология печени часто выявляется при обследовании по поводу другихзаболеваний, что можно объяснить большими компенсаторными возможностямипечени.

Заболевание проявляется развернутой клинической картиной уже надалеко зашедшей стадии, пря тяжелых морфологических изменениях органа.Степень фиброза отражает стадию заболевания, позволяет определить тактикуведения пациента [70]. Методы, изучающие степень фиброза могут бытьинвазивными, такие как биопсия, и неинвазивными. Последние можно разделитьна лабораторные и инструментальные [212].1.5.1 Инвазивные методы диагностики фиброза. Биопсия печени.Паулю Эрлиху (Paul Ehrlich) приписывают выполнение первой биопсиипечени (1883 г.). В 30-х годах ХХ века было опубликовано несколько работ о ролибиопсии печени в оценке острого и хронического поражения печени. Перваячрескожная биопсия печени была осуществлена Адольфом Бингелем в 1923 г.

В301938 г. Ирвинг Сильверман применил раздвоенную иглу. В 1957 г. ДжорджоМенгини апробировал иглу для биопсии с техникой аспирации, после чего этотметод был широко одобрено и распространен по всему миру [58,142], т.к.методика оказалась удобнее для выполнения и безопаснее по сравнению сприменявшейся ранее иглы Вим-Сильвермана. На протяжении 50 лет пункциипечени проводились «вслепую» по топографо-анатомическим ориентирам.Впервые пункцию под ультразвуковым контролем выполнил Alfred Kratochwil(Австрия) в 1969 году.Биопсия печени (БП) остается «золотым стандартом» в диагностикехроническихзаболеванийпечени.Онапозволяетсудитьобэтиологиихронического гепатита в ряде сложных клинических ситуаций (когда исчерпанывозможностилабораторныхивизуализирующихметодовобследования),определить степень его активности; дает возможность оценить фибротические инекровоспалительные изменения печени; установить стадию фиброза (наличиеЦП), выявить ГЦК, прогнозировать течение заболевания и контролироватьэффективностьпроводимоголечения,получитьданныеосостояниитрансплантата печени [21,71].

Также БП позволяет оценить вклад сопутствующихзаболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, ожирение,употребление алкоголя) в патологический процесс и их влияние на течениеболезни и эффективность лечения.Существует несколько видов БП: чрескожные (пункционные), трансвенозные(трансъюгулярные), прицельные (во время лапароскопии), открытые (краевые) вовремя операций [37,99,77]. Наиболее эффективным и безопасным методомполучения ткани печени является пункционная биопсия под непрерывномультразвуковым контролем с возможностью допплер-исследования [36].

БП,являясь «золотым стандартом» диагностики хронических гепатитов, требуетстрогого соблюдения правил ее выполнения в условиях специализированныхотделений [131,191]. До появления неинвазивных методов исследования фиброзасчиталось, что БП должна выполняться каждому больному хроническимидиффузными заболеваниями печени для постановки точного диагноза и контроля31лечения.Этопредполагалоналичиеопытногоперсонала,необходимогооборудования, соблюдения методики проведения и мер профилактики осложненийпроцедуры [36].Проведение слепой чрескожной БП сопряжено с большим риском развитияосложнений по сравнению с биопсией под УЗ-контролем.

В настоящее время рольи место биопсии в диагностике заболеваний печени регулярно пересматриваетсясогласно открытию новых звеньев патогенеза болезней печени и модификациейсхем терапии [37].В диагностике хронических вирусных гепатитов БП уже не занимаетлидирующих позиций с активным развитием неиназивных методов диагностикифиброза. Результаты пункции помогают в диагностике болезней накопления,таких как первичный гемохроматоз и болезнь Вильсона-Коновалова. Биопсии вдинамике у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова проводятся с цельюоценки эффективности терапии хелатирующими препаратами [44].БП широко используется в диагностике холестатических заболеваний печени,таких как: первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующийхолангит (ПСХ), синдром иммунного перекреста. Она позволяет уточнить диагнозв случаях отсутствия антимитохондриальных антител, определить стадиюзаболевания и темпы прогрессирования фиброза.

Целью морфологическогоисследования при сочетанных поражениях, например иммунный перекрест(первичный билиарный цирроз + аутоиммунный гепатит), является оценка вкладакаждой из двух болезней в повреждение печени. Пациентам со смешанными(алкоголь-вирус) поражениями печени проводят БП для оценки вклада каждогофактора в течение заболевания [20]. Особенно ценным морфологическоеисследование печени представляется при гепатитах неясной этиологии, когдадиагноз хронического заболевания печени устанавливается путем исключения.БП в динамике (через 2–5 лет) проводят для оценки темпов прогрессированияхронического гепатита и риска развития цирроза [47].

БП входит в стандартныйпротокол ведения больных после трансплантации печени. Также, БП используют внаучно-исследовательской работе (изучение механизмов патогенеза повреждения32при хронических болезнях печени, эффективности и безопасности новыхлекарственных схем лечения).Существует несколько оценочных шкал степени фиброза в биопсийныхобразцах. Результаты БП оцениваются с применением полуколичественных шкалописания степени некро-воспалительных изменений и стадии фиброза в тканипечени. Среди них такие, как METAVIR, Ishak, Knodell, Scheuer and Batts-Ludwigscore.

Первые две наиболее распространены в практической деятельности.Инвазивный характер процедуры, потенциальный риск развития осложнений(средней степени тяжести 20%, серьезных нежелательных явлений 0,5%, смерть0,03%), необходимость в госпитализации пациента, несовершенство системполуколичественной оценки степени ФП [41,214], недостаточное количествоквалифицированных морфологов, способных объективно описать и дать оценкуморфологическим признакам, отсроченность результата ограничивают внедрениебиопсии печени в более широкую клиническую практику [213,169,102]. Помнению ряда авторов, результаты БП носят неоднозначный характер и внекоторых случаях сомнительны и не могут быть использованы для выборатактики ведения пациентов [10,94].Также одной из главных ограничений БП является то, что она не может бытьиспользована в качестве инструмента для оценки динамики фиброза и оценкитерапевтических эффектов лечения спустя время [212]. Это послужилооснованием для разработки неинвазивных методик.1.5.2 Неинвазивные методы диагностики фиброза печениПреимущества современных методов неинвазивной диагностики заболеванийпечени в их безопасности, быстроте и удобстве в проведении, информативность,воспроизводимость, относительная дешевизна, возможность применения какскрининг-метода для групп риска [107,230].

Апробация и введение этих методов вклиническую практику осуществлялось с помощью проведением исследований, вкоторых результаты, получаемые неинвазивными методами, сравнивались сморфологическими методами оценки [212,192,179,150].33Существуют следующие методы неинвазивной оценки фиброза печени:лабораторные – определение в сыворотке крови маркеров фиброза, иинструментальные – непрямая ультразвуковая эластометрия, ультразвуковоеисследование в В-режиме, допплеровское исследованиесосудов печени,магнитно-резонансная эластометрия.1.5.2.1. Лабораторные методы диагностики фиброза печениНепрямые (косвенные) или суррогатные маркеры фиброза достаточно простоопределить в рутинной клинической практике.

К ним относятся количествотромбоцитов, протромбиновое время, соотношение АСТ/АЛТ и др. В качествеодиночных тестов для диагностики ЦП пригодны как истинные, так исуррогатные маркеры [159]. С целью повышения информативности былипредложены ряд панелей сочетающие в себе сочетание лабораторных показателей(табл. 1.1). Их дискриминантные функции позволяют косвенно судить о степенифиброза [107,188,124].Таблица 1.1Панели сывороточных маркеров фиброзаFibrotest ®Hepascore ®Fibrometers ®Альфа2-макроглобулин,гамма-глутамилтранспептидаза,аполипопротеин А1, гаптоглобин, общий билирубин, возраст,пол.Билирубин,гамма-глутамилтранспептидаза,альфа2акроглобулин, гиалуроновая кислота, возраст, полКоличество тромбоцитов, протромбиновый индекс, АСТ,альфа 2-акроглобулин, гиалуроновая кислота, мочевина,возраст.к АСТ, количество тромбоцитовОтношениеАСТтромбоцитам (APRI)GöteborgUniversity АСТ, МНО, количество тромбоцитовCirrhosis Index (GUCI)Возраст,тромбоциты,холестерин,Forns IndexглутамилтранспептидазаКоличество тромбоцитов, АСТ, гамма-глобулинFibroindexКоличество тромбоцитов, АСТ, АЛТFIB-4Наиболееизученнымииширокоиспользуемымипригамма-большинствехронических заболеваниях печени (HCV-, HBV-инфекции, ко-инфекция с ВИЧ,алкогольном и неалкогольном стеатогепатите) является FibroTest® и тест APRI.FibroTest® демонстрирует хорошие результаты в определении всех стадий фиброза34с максимальной диагностической точностью на F3-F4 стадиях [189].