Диссертация (Роль иммунно-воспалительных изменений в оценке алкогольного поражения печени. Торасемид sr в лечении отечно-асцитического синдрома при циррозе печени), страница 2

Продемонстрировано повышениеVEGF-A, MCP-1 и s-VCAM-1 у лиц, злоупотребляющих алкоголем без фиброза.Показано увеличение концентраций s-VCAM-1 и s-ICAM-1 и их прямаякорреляция со степенью алкогольного фиброза печени.Показаны корреляционные связи маркеров фиброза, провоспалительныхцитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции между собой и степеньюфиброза печени.Для биомаркеров, показавших наибольшую ассоциацию со степеньюалкогольного фиброза печени, определены пороговые значения для наличияфиброза печени (>F0) и для наличия продвинутого фиброза/компенсированногоцирроза печени (≥F3).При изучении эффектов краткосрочной терапии торасемидом замедленноговысвобождения у пациентов с отечно-асцитическим синдромом в исходе8алкогольного ЦП показана эффективность применения данного препарата, аименно положительные диуретический и салуретический эффекты, регрессотечно-асцитического синдрома, а также его безопасность в отношенииартериального давления и электролитных нарушений.Практическая значимостьУ лиц, злоупотребляющих алкоголем, непрямая эластометрия можетиспользоваться как скрининг-исследование для выявления степени алкогольногофиброза.

В особенности это актуально у лиц с продвинутым фиброзом печени(F3) и компенсированным циррозом печени (F4).Показана целесообразность проведения транзиентной эластометрии дляоценки степени фиброза печени, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ивыявления среди них пациентов с продвинутым фиброзом печени (F3) икомпенсированным циррозом печени (F4).Описаны корреляционные зависимости показателей фиброгенеза, воспаленияи дисфункции эндотелия, то говорит об их тесной патогенетической взаимосвязи.Определены сывороточные биомаркеры наиболее отражающие степеньалкогольного фиброза печени: матриксная металлопротеиназа 2 (ММП-2) и ИЛ-8для выявления наличия фиброза печени (F>0) и ММП-2 и sVCAM-1 длявыявления наличия продвинутого фиброза печени (F≥3).Продемонстрирована целесообразность назначения торасемида замедленноговысвобождения у пациентов с алкогольным циррозом печени, осложненнымасцитом, в дозе 10 мг/сут.

в сочетании с минимальными дозами спиронолактонапозволяет эффективно и безопасно добиться регресса отечного синдрома безразвития электролитных нарушений. Наряду с физическими методами оценкиэффективности проведения диуретической терапии, простым и доступнымлабораторным методом является определение суточной экскреции натрия с мочой.Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практическую работу иучебный процесс на кафедре факультетской терапии, на кафедре пропедевтикивнутренних болезней, на кафедре внутренних болезней, кардиологии и9клинической фармакологии ФПКМР РУДН, а также в практическую работутерапевтического отделения ГКБ № 64 г. Москвы.Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 10работ, в том числе 6 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ___ страницахтекста, состоит из введения, ___ глав, выводов, практических рекомендаций,иллюстрирована _____ рисунками и _____ таблицами.

Список литературывключает ____ отечественных и ____ зарубежных источников.10Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1 Фиброз и цирроз печениФиброгенез – это компонент нормальной реакции организма на повреждение[90]. Под действием повреждающего фактора активируются звездчатые клеткипечени (клетки Ито), которые запускают процесс продукции компонентоввнеклеточного матрикса – ранняя стадия фиброгенеза. Избыточная продукцияэкстрацеллюлярного матрикса ведет к образованию соединительной ткани.Морфологически данный процесс проявляется фиброзными изменениями в тканипечени (фиброзом) [12,86].

Прогрессирующий фиброз приводит к циррозу,который может иметь уже клинические проявления такие, как портальнаягипертензия, печеночная недостаточность и гепатоцеллюлярная карцинома.Долгое время фиброз считался необратимым [49]. Фиброгенез являетсядинамическим процессом, который может быть остановлен и даже обратим, еслиликвидировать фиброгенную причину.

В ходе исследований отмечено, что приустранении этиологического фактора (элиминация вируса ВГС на фоне лечения,абстиненция при злоупотреблении алкоголем, кровопускание при гемохроматозе,применение урсодезоксихолевой кислоты при лечении первичного билиарногоцирроза) удается добиться регресса фиброза и/или уменьшения выраженностиклинических проявлений ЦП [3,37,45,79]. У пациентов с вирусными гепатитами Ви С были получены данные регресса фиброза, при выполнении парных биопсийпечени у [207,161,211].В настоящее время проблема прогрессирования фиброза при хроническихдиффузных заболеваниях печени привлекает внимание исследователей; онополучило толчок к изучению в виду выявления клинического значения ФП припроведении противовирусной терапии. В ходе лечения вирусных гепатитов былоотмечено, что эффективность противовирусной терапии зависит от стадии ФП, накоторой начинается лечение пациента: результаты лечения хуже у пациентов свыраженным фиброзом (F3-F4).

Данные литературы указывают на возможности11регресса степени ФП при достижении устойчивого вирусологического ответа инормализации некровоспалительных показателей. О полном регрессе ФП можноговорить по истечении 6-12 месяцев после окончания курса лечения такихзаболеваний, как вирусный гепатит [13, 61]. Степень выраженности фиброза, егостадия является достоверным индикатором прогрессирования заболевания [138,9],а также является одной из базовых характеристик, влияющие на исходпроводимого лечения [7,15,39,116,212]. Его регресс является одним из показателейэффективностилекарственнойтерапии[42].Нафонепроведенияпротивовирусной терапии гепатита С достигается устойчивый вирусологическийответ и прекращается прогрессирование заболевания, и даже обратное развитиефиброза, в том числе на стадии ЦП [60,115].

Также определение степени ФПнеобходимо для оценки стадии и риска прогрессирования заболеваний печени.Раннее выявление и установление стадии фиброза позволяет своевременно начатьтерапию, направленную на уменьшение темпов его прогрессирования, и,следовательно, провести своевременную профилактику ЦП и ГЦК [144, 227].Пациенты с выраженным фиброзом входят в группу высокого риска развития ЦПи рака печени [40,47].ЦП является конечной стадией хронического гепатита различной этиологии.Это диффузный процесс, который характеризуется изменением архитектоникипеченочной ткани с формированием ложных долек, разделенных тяжами грубойволокнистой соединительной ткани.

ЦП определяет неблагоприятный жизненныйпрогноз, низкую выживаемость пациентов, растет риск гепатоцеллюлярнойкарциномы (ГЦК) [11,38,212]. У ЦП самый высокий показатель смертности срединеопухолевых заболеваний органов пищеварения у ЦП [53].Фиброз и цирроз печени развивается в результате двух длительносуществующих процессов в ткани печени: воспаления и репарации в ответ напопадание повреждающего агента [38, 59]. По данным литературы неинвазивныеметодики обладают высокой специфичностью (более 80%), что делает ихприменение возможным у пациентов с вирусным гепатитом С, с начальнымипроявлениями фиброза, у которых обсуждается вопрос о динамическом12наблюдении за течением заболевания [85,143]. В настоящее время все большеисследований проводится с целью поиска возможностей оценки процессовфиброгенеза в динамике и выявления влияющих на него факторов [16]. В ходеизученияхроническихгепатитовобнаруженыфакторы,способствующиеразвитию ФП.

Для хронического вирусного гепатита С такие факторы делятся на2 группы [63]: 1) к факторам активации ФП можно отнести наследственный генгемохроматоза, ангиотензиноген, трансформирующий фактор роста β, факторнекроза опухоли α, моноцитарный хемоаттрактантный протеин тип 1 и 2,аполипротеин Е; 2) к фактором прогрессирования относятся: алкоголь,коинфекция ВИЧ и ХГ В, длительность болезни, трансплантация печени,сахарный диабет, неэффективность противовирусной терапии.Возможные пути воздействия на прогрессию/регрессию фиброгенеза впечени активно изучается. Выделяют 3 направления воздействия на фиброгенез[18]:1)профилактикапечени/устранениефиброзаповреждающего(уменьшениефактора/приемповрежденияклетокцитопротективныхлекарственных средств); 2) фибростаз (подавление продукции матрикса на всехэтапах; 3) фибролиз (разрушение и удаление внеклеточного матрикса и егокомпонентов).В настоящее время изучение механизмов фиброгенеза на клеточном уровнепозволяют по-новому взглянуть на механизмы действия уже известныхлекарственных препаратов и разработать ряд новых терапевтических направленийпри данной патологии [79, 224].

Предложен ряд лекарственных средств с прямойили опосредованной антифибротической активностью, эффективность которыхтестировалась и была подтверждена в культуре тканей и на животных. Часть изних используются в клинической практике. В зависимости от механизма действиявыделяют четыре группы препаратов, влияющих на ведущие звенья патогенезафиброза. К ним относятся: 1) иммуномодуляторы; 2) ингибиторы активацииклетокИто;3)модуляторыантиоксиданты/цитопротекторысинтеза[19,79].иКдеградациипервойгруппеколлагена;относятся4)-кортикостероиды, колхицин, интерферон α, интерферон γ, ИЛ-10, ИЛ-12.