Диссертация (Роль иммунно-воспалительных изменений в оценке алкогольного поражения печени. Торасемид sr в лечении отечно-асцитического синдрома при циррозе печени)

Федеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образования «Российский университет дружбы народов»Министерства образования и науки Российской ФедерацииНа правах рукописиБАЛАШОВА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНАРОЛЬ ИММУННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ОЦЕНКЕАЛКОГОЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ.

ТОРАСЕМИД SR В ЛЕЧЕНИИОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ14.01.04 – внутренние болезни14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:академик РАН, доктор медицинских наук,профессор, Моисеев Валентин Сергеевичдоктор медицинских наук,профессор Кобалава Жанна ДавидовнаМосква – 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………………..4Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………... 101.1.Фиброз и цирроз печени1.2 Фиброз печени и алкоголь1.3 Фиброз печени и воспаление1.4 Фиброз печени и эндотелиальная дисфункция1.5 Методы диагностики фиброза печени. Определение степени фиброза1.5.1 Инвазивные методы диагностики фиброза. Биопсия печени1.5.2 Неинвазивные методы диагностики фиброза печени1.5.2.1. Лабораторные методы диагностики фиброза печени1.5.2.2. Инструментальные методы диагностики фиброза печени.Транзиентная эластометрия.1.6.

Отечно-асцитический синдром при алкогольном циррозе печени.Терапевтические подходыГлава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………….442.1. Критерии отбора пациентов, включенных в исследование2.2. Методы исследования2.2.1 Оценка степени поражения печени2.2.1.1 Непрямая эластометрия (FibroScan)2.2.1.2 Биопсия печени2.2.2 Методы изучения прямых маркеров фиброза, цитокинов и маркеровэндотелиальной дисфункции2.3. Клинико-фармакологическое исследование2.4. Статистический анализ результатов исследования3Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………………………. 523.1 Результаты исследования группы пациентов, злоупотребляющихалкоголем3.1.1. Изучение распространенности различных степеней фиброза печенисреди лиц, злоупотребляющих алкоголем3.1.2.

Изучение клинико-лабораторных ассоциаций со стадиями фиброзапечени3.1.3. Изучение ассоциаций стадии фиброза печени с прямыми маркерамифиброза3.1.4. Изучение воспалительного ответа в зависимости от стадии фиброзапечени3.1.5. Изучение эндотелиальной дисфункции в зависимости от стадиифиброза печени3.1.6. Изучение ассоциаций маркеров фиброза3.1.7. Изучение предикторов фиброза/цирроза печени3.2.

Результаты краткосрочного клинического исследования мочегонногопрепарата торасемида замедленного высвобождения у пациентов с отечноасцитическим синдромом на фоне цирроза печениГлава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ………………………………………………. 73ВЫВОДЫ ………………………………………………………………… 83СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ……………………………………………... 85СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………. 874ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыПроблема злоупотребления алкоголем и связанных с ним заболеваний насегодняшний день остается актуальной темой для специалистов широкогопрофиля.По данным всемирной организации здравоохранения в 5,9% случаевпричиной смертей во всем мире прямо или косвенно является злоупотреблениеалкоголем [198,219]. По всему миру наблюдается избыточное потреблениеалкоголя на душу населения (Чехия 13 л, Франция 11,6 л, Австралия 12,2 л,Великобритания 11,6 л, США 9,2 л на 1 человека в год) [139].

В РоссийскойФедерации данный показатель составляет 15 лэтанола на 1 человека в год(Моисеев B.C., 2009, Хазанов, 2013). Общая заболеваемость алкоголизмом вРоссийской Федерации в 2013 году составила 2207,4 на 100 тыс. населения. Понекоторымданнымалкоголизациянаселениясвязанас50%дорожно-транспортных происшествий, 50% убийств, 25% самоубийств.Важность проблем, связанных с потреблением алкоголя, в настоящее времяобусловленавысокойраспространенностьюиндуцированныхалкоголемсоматических и психических расстройств, значительными последствиями дляздоровья населения, затратами, которые несет здравоохранение и общество вцелом на решение этих проблем.

В результате цирроза печени и соматическихзаболеваний, вызванных потреблением алкоголя, средняя продолжительностьжизни больных сокращается на 10 лет [66].Фиброз и цирроз печени является следствием постоянного воздействияповреждающих факторов (алкоголь, гепатотропные вирусы (HBV, HCV),лекарственные препараты), а также следствием нарушения обмена веществ(избыточным накоплением меди и железа, нарушением обмена углеводов илипидов) [14].5Риск развития алкогольной болезни печени (АБП) с формированием циррозасопряжен с употреблением более 30 г этанола в сутки [67]. В ответ на воздействиеэтанола в печени развивается воспаление, запускаются процессы фиброгенеза ифибринолиза. В основе формирования фиброза печени лежит дисбаланс этих двухпроцессов [164]. Вследствие преобладания первого над вторым происходитнакопление внеклеточного матрикса, что приводит к финальной стадии фиброзапечени — циррозу.

Очень важно остановить процесс прогрессирования отфиброза к циррозу печени с развитием печеночно-клеточной недостаточности ипортальной гипертензии. Таким образом, актуальным является изучениемеханизмов прогрессирования фиброза, их диагностики и пути воздействия напатологический процесс.

В настоящее время определен механизм повреждающегодействия алкоголя на гепатоциты, однако продолжаются исследования ролицитокинов в патогенезе фиброгенеза.Неинвазивные методы диагностики чрезвычайно важны для клиническойпрактики. Они быстро и без риска осложнений позволяют установить степеньповреждения печени. Однако не достаточно данных по достоверности,чувствительности и специфичности этих методов у пациентов с алкогольнойболезнью печени, что требует дальнейшего изучения.При воздействии различных патологических факторов на печень, реагируютне только гепатоциты, но микроциркуляторное русло. Эндотелий, являясьосновным компонентом микроциркуляторного русла, играет роль в регуляциипроницаемости сосудов, контроле гемостаза, выполняет транспортную ибарьерную функции, участвует в регуляции процессов воспаления, регенерации иметаболизма экстрацеллюлярного матрикса [63].Дисфункция эндотелия относится к одному из патогенетически значимыхфакторов, который может способствовать более тяжелому течению алкогольнойболезни печени.Наиболеечастымосложнениемциррозапечениявляетсяотечно-асцитический синдром.

Пациенты с декомпенсированным алкогольным ЦПявляются пациентами, требующими мониторинга артериального давления,6электролитов, а также активного контроля в/у показателей на фоне мочегоннойтерапии, в связи с чем, эффективность и безопасность диуретиков является дляних основополагающей характеристикой при ее проведении. Применениеторасемида хорошо изучено у пациентов с отечно-асцитическим синдромомразличного генеза, однако остается недостаточно изучено применение торасемидазамедленного высвобождения у пациентов с циррозом печени, осложнившимсяасцитом.Цель исследованияИзучитьхарактериммунно-воспалительныхизмененийулиц,злоупотребляющих алкоголем, а также оценить эффективность и безопасностьприменения торасемида замедленного высвобождения (SR) у пациентов сциррозом печени, осложнившимся отечно-асцитическим синдромом.Задачи исследования1.

Изучить степень фиброза печени с помощью количественной эластометрииу лиц, злоупотребляющих алкоголем.2. Исследовать содержание прямых маркеров фиброгенеза (коллагена 4-готипа, гиалуроновой кислоты, ТИМП-1, ТИМП-2, YKL-40, ММП-2), маркеровэндотелиальной дисфункции (VEGF-A, МСР-1, s-ICAM-1, s-VCAM-1, эндотелин),а также уровень цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ТФР-ß1),участвующих в регуляции воспаления, при разной степени алкогольного фиброзапечени.3. Изучить ассоциации степени фиброза и содержания прямых маркеровфиброза, уровня цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции у лиц,злоупотребляющих алкоголем.4.

Оценить эффективность и безопасность применения торасемида SR упациентов с отечно-асцитическим синдромом на фоне декомпенсации ЦП воткрытом рандомизированном исследовании.Научная новизнаУ лиц, злоупотреляющих алкоголем, транзиентная эластометрия позволяетоценить степень фиброза печени. В нашем исследовании у каждого третьего7пациента, злоупотребляющего алкоголем, среди проведенных лабораторных иинструментальных методов обследования, повышение плотности печени поданным аппарата FibroScan было единственным отклонением от нормы.Показано, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, без фиброза печени (F0)и с начальными степенями фиброза печени (F 1/2) по сравнению с пациентами, незлоупотребляющих алкоголем, в сыворотке крови достоверно повышаютсяконцентрации прямых маркеров фиброза (коллаген IV типа, гиалуроноваякислота, ТИМП-1 и YKL-40).

При фиброзе 3-4 степени наблюдалосьзначительное повышение всех исследованных маркеров фиброза.Установлено, что злоупотребление алкоголем без фиброза печени (F0)сопровождаетсяизменениемцитокиновогостатусаввидеповышенияпровоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и профиброгенного цитокина (ТФРβ1).Показанызакономерностиизмененияинтерлейкиновогостатусасоответственно степени алкогольного фиброза печени (F1/2→F3→F4): плотностьпечени прямо коррелирует с концентрациями провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ИЛ-8) и обратно коррелирует с профиброгенным цитокином (ТФР-β1).Получены данные содержания маркеров эндотелиальной дисфункции приразных степенях алкогольного фиброза печени.