Диссертация (1154919), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В другом исследовании концентрация ГК в крови меньше 60 мкг/лисключала диагноз цирроза печени, а концентрация более 110 мкг/л – егопредсказывала со специфичностью 78% [173].ХрящевойгликопротеинYKL-40являетсяфакторомростаклетоксоединительной ткани и эндотелиальных клеток [197], также предполагают, чтоэтот фактор может участвовать в ремоделировании межклеточного матрикса(участвует в расщеплении ЭЦМ).Аминотерминальный пропептид проколлагена III типа (PIIINP) образуетсяпосле отщепления от проколлагена III для образования коллагена III, которыйявляется компонентом экстрацеллюлярного матркикса.
Содержание YKL-40 иPIIINP в плазме крови повышены у больных АБП и ассоциируются свыраженностью фиброза [183, 151].1.3 Фиброз печени и воспалениеФиброз печени (ФП) характеризуется избыточным синтезом компонентовмежклеточного матрикса и нарушением баланса между скоростью их синтеза и24деградации. В процессе регуляции фиброгенеза огромную роль играют различныецитокины.Цитокиныявляютсянизкомолекулярнымибелками,которыепродуцируются и секретируются активированными клетками иммунной системы.Они участвуют в развитии иммунных реакций по клеточному или гуморальномутипу.
Цитокины имеют короткий период жизни и действуют в низкихконцентрациях, связываясь с высокоафинными рецепторами на поверхностиклеток-мишеней[64].Цитокинывзаимодействий,регулируясилуявляютсяипосредникамипродолжительностьмежклеточныхиммунногоивоспалительного ответа.В настоящее время известно около 200 цитокинов. Их классифицируют наоснове биологических эффектов следующим образом: 1) Интерлейкины (ИЛ-1ИЛ-35) – регуляторные молекулы иммунной системы, обеспечивающие еевзаимодействие и связь иммунной системы с другими системами организма; 2)Факторы некроза опухоли – цитокины с цитотоксическим и иммунорегуляторнымдействием – ФНОα и лимфотоксины (ЛТ); 3) Интерфероны – противовирусныеагенты с иммунорегуляторным действием; 4) Факторы роста гемопоэтическихклеток – факторы роста стволовых клеток (ИЛ3, ИЛ7, ИЛ11, эритропоэтин,тромбопоэтин, ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), регулирующие гемопоэз; 5) Хемокины(СС, СХС (ИЛ8), СХ3С), регулирующие хемотаксис различных клеток; 6)Факторы роста –участвуют в регуляции роста, дифференцировки ифункциональных свойств различных тканей (фактор роста фибробластов, факторроста эндотелиальных клеток, фактор роста эпидермиса) и трансформирующийфактор роста (ТФР).
Также цитокины делят по механизму биологическогодействия на провоспалительные (интерлейкины 1, 2, 6, 8, интерферон и другие) ипротивовоспалительные (интерлейкины 4, 10, и другие). Гиперпродукцияцитокинов ведет к возникновению системного воспаления и может служитьпричиной развития ряда патологических состояний [8].Прогрессирование фиброза также связано с усилением синтеза и секрециицитокинов. Поэтому некоторые из них могут быть потенциальными маркерамифиброза. Трансформирующий фактор роста-β1 (ТФР-β1) является основным25стимулятором синтеза компонентов межклеточного вещества звездчатымиклетками печени. Концентрация в крови ТФР-β1 коррелирует с наличием фиброзапечени у больных АБП [153].
Вместе с тем, ТФР-β1 относится к медиаторамвоспаления, выделяется в зоне некроза, и его содержание в крови коррелирует сактивностью трансаминаз АЛТ и АСТ [128]. Таким образом, ТФР-β1 скореемаркер некроза, чем фиброза печени.Имеются работы, в которых изучались различные звенья патогенеза развитияхронического гепатита вирусной этиологии, такие как усиление апоптоза [4],увеличение продукции профибротических цитокинов [46, 50], нарушение балансаматричных металлопротеиназ (ММП) [5].
В развитии хронических гепатитовиграет роль не столько снижение и/или повышение уровней отдельных цитокинов,а в большей степени соотношение цитокинов с разной биологической функцией.Повышениевыработкицитокиновсвидетельствуетобактивностиипрогрессировании патологического процесса, а дефицит их — об угнетениинеспецифической защиты, что также негативно сказывается на течениизаболевания. Изучение цитокинов в процессе течения заболевания и в течениелечения актуально с одной стороны для диагностики, прогнозирования течения иисхода заболевания, с другой стороны для подбора патогенетической терапии иразработки препаратов.1.4 Фиброз печени и эндотелиальная дисфункция.Эндотелий – это один слой клеток, выстилающий все сосудистое русло.
Онявляется функционально активной тканью: 1) играет активную роль вподдержании гомеостаза; 2) осуществляет транспорт метаболических субстанциймежду тканями и кровью; 3) является барьером для крупных молекул крови; 4)синтезирует медиаторы; 5) участвует в удалении высокоактивных биологическихвеществ из кровотока; 6) обладает антитромбогенными свойствами; 7) участвует врегуляции иммунных реакций и 8) регулирует тонус сосудов [232].
Реакция клетокэндотелия на патогенные факторы системного кровотока определяется ихположением на границе между циркулирующей кровью и тканями. Строение26эндотелия печеночных синусоидов уникально: в отличие от других сосудов,синусоидальные эндотелиоциты не имеют базальной мембраны, а фиксируютсябоковыми контактами, образуя своеобразное «сито», через которое проходятопределенные вещества [73].Эндотелиальная дисфункция (ЭД) – нарушение баланса между синтезомвазодилатирующих, ангиопротективных, ангиопролиферативных факторов ивазоконстрикторных,протромботических,пролиферативныхпродуцентовэндотелия с другой, вызванное действием различных повреждающих факторов[233]. Факторами, ведущими к развитию ЭД, являются: ишемия/гипоксия тканей,возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеинемия,действие цитокинов, гипергликемия, эндогенные и экзогенные интоксикации.Дисфункция эндотелия приводит к нарушению контроля сосудистого тонуса,тромбообразованию, фибринолизу.По данным ряда авторов функциональная перестройка эндотелия подвоздействием патологического воздействия претерпевает 4 стадии [23, 83].
На Iстадии повышается синтетическая активность эндотелиоцитов; на II стадииразвивается дисбаланс секреции факторов, регулирующих сосудистый тонус,систему гемостаза и межклеточного. В результате нарушается барьерная функцияэндотелия и повышается ее проницаемость для различных компонентов плазмы. Впечени это реализуется повышением воздействия агрессивных факторов насинусоидальную мембрану гепатоцитов. На III стадии прогрессирует дистрофияэндотелиальных клеток с ускоренным развитием апоптоза и слущиванием их впросветсинусоида,споследующимпрогрессированиемсинусоидальногофиброгенеза и формированием базальной мембраны. Появление базальноймембраны первоначально является своеобразной компенсацией разрушеннойэндотелиальной сети, что, однако, ухудшает контакт синусоидального полюсагепатоцита с кровью из синусоидов с последующей утратой возможностидетоксикации.
Ряд авторов связывает с повреждением эндотелиальной сетипечени выработку факторов, стимулирующих неоангиогенез, альтернативныйсинусоидальному руслу, что дополнительно активизирует фиброгенез в зоне27портальных трактов. На IV стадии развивается системная ЭД, вследствиеразобщения печеночного и общего кровотока. У синусоидальных клетокэндотелияпоявляетсясинусоидальнаябазальнаяпортальнаямембрана,гипертензия,вследствиечегоразвиваетсянарушениетокакровиксинусоидальному полюсу клетки печени.
При этом в печеночной тканипреобладают вазоконстрикторы (эндотелины ЕТ-1 и ЕТ-2, адреналин, ангиотензинII, вазопрессин и пр.), а на периферии — вазодилататоры (NO, оксид углерода,простациклин, глюкагон, простагландин Е2, предсердный натрийуретическийгормон).У больных неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), по даннымряда авторов, существует достоверная патогенетическая связь ЭД и развитиемфиброза печени [26,48,63].Приактивацииэндотелиянаблюдаетсяповышениеконцентрацийэндотелина-1 (ET-1), ICAM-1, VCAM-1, VEGF-A , которые в нормальныхусловияхпрактическизначимостьюобладаютнесинтезируются.молекулыНаибольшейадгезиисемействдиагностическойселектиновииммуноглобулинов. Маркерами активированного эндотелия, синтез которых внормальных условиях практически не происходит, являются растворимые формыадгезивных молекул — s-VCAM-1 и s-ICAM-1.В эксперименте показано, что эндотелиальный сосудистый фактор роста-А(VEGF-A) играет важную роль в развитии ЦП.
VEGF-A, выделяемый клеткамивоспаления, повышает проницаемость сосудистой стенки и способствует выходубелков плазмы крови и иммунных клеток в перисинусоидальное пространство[149]. Растворимые формы сосудистых адгезивных молекул s-VCAM-1 и s-ICAM1 считают надежными маркерами ЭД.Ремоделирование ткани печени в течение от фиброза к циррозу печенисопровождается появлением и нарастанием портальной гипертензии, в основекоторой лежит нарастающее сопротивление внутрипеченочному току крови.
В этосопротивлениевноситсвойвкладдвесоставляющие:механическаяидинамическая. Последняя опосредована сокращением клеточных элементов самой28стенки сосудов и окружающих их тканей. На долю динамического компонентаприходится до 40% от общего внутрипеченочного сосудистого сопротивления приЦП [98].Сократимые элементы, влияющие на внутрипеченочные сосуды,влючают гладкомышечные клетки стенки мелких венул, активированныезвездчатые клетки, отростки которых окружают синусоиды, и миофибробласты,способные сдавить узлы-регенераты и венозные шунты в фиброзных септах. Внорме клетки эндотелия выделяют вазодилятаторы в ответ на повышение объемациркулирующей крови и возросшего давления на стенки сосуда. Внутри ивнепеченочная дисфункция эндотелия является важным фактором появления ипрогрессированияэндотелиальныхпортальнойклетокгипертензии.способствуетСнижениеповышениюактивностисопротивлениямикроциркуляторного русла за счет уменьшения выработки оксида азота.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
