Диссертация (Роль иммунно-воспалительных изменений в оценке алкогольного поражения печени. Торасемид sr в лечении отечно-асцитического синдрома при циррозе печени), страница 4

У 10-20%злоупотребляющих алкоголем лиц развивается алкогольный гепатит, которыйпрогрессирует в ЦП. Летальность больных алкогольным гепатитом с переходом вЦП достигает 60% за 4 года [167].Хроническая алкогольная интоксикация (F10.1) – патологическое состояниевследствие систематического (1 раз в неделю и чаще) употребления алкоголя вдозах, превышающих уровень его базального метаболизма на протяжениидлительного времени (более 1 года) [33]. Базальный уровень метаболизмаздоровых людей составляет 0,8 г этанола на 1 кг массы тела.

ХАИ характеризуетсярегулярным или систематическим (1 раз в неделю и чаще) употреблениемалкоголявколичествах,превышающихиндивидуальныевозможностидегидрогеназных систем потребителя окислить поступающий алкоголь и егометаболиты (т.е. в количествах, выходящих за рамки относительно безопасногобытового употребления спиртного для конкретного индивидуума). При ХАИ19нередко развивается алкогольная болезнь, которая может проявиться любой каксоматической, с преимущественным поражением так называемых органовмишеней, так и психической патологией.По данным National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIH) в СШАзаболевания печени являются лидирующими в списке причин заболеваемости исмертности. Более 2 млн. американцев страдают от заболеваний печени,связанных с алкоголем [54].

В 2010 году 400 тыс. человек (0,15% популяции)имели диагноз цирроз печени [210].В Европе потребление алкоголя составляет 11 л в год на душу населения(2012 г.). Около 50 млн. жителей Европы употребляют большое количествоалкоголя (>40 г для мужчин, >20 г для женщин в пересчете на этанол) [120].Употребление алкоголя считается независимым фактором риска для появленияхронических заболеваний и травм. Причем выявляется тесная взаимосвязь сколичеством выпитого [198].ВРоссийскойфедерации,поданнымстатистики,количествозлоупотребляющих алкоголем превышает 2,7 млн. человек. В это числовключаютсябольныеалкоголизмом,алкогольнымипсихозамиилица,употребляющие алкоголь с вредоносными последствиями [69].

Экспертысчитают, что реальное число больных может превышать число официальнойстатистики в 5-7 раз. Важным экономическим аспектом злоупотребленияалкоголем является распространенность его среди лиц трудоспособного возраста.Вклад алкоголизма в общую смертность составляет от 12 до 24% всех смертей, изкоторых 63,9% приходится на мужчин [139]. От алкогольного ЦП страдают около1 млн. человек.

В странах Западной Европы ежегодно умирают 2 млн. человек, вСША 20 тыс. смертей, связаны со злоупотреблением алкоголем. Доля смертности,связанная с интоксикацией алкоголем, в общей смертности достигает 30% средимужчин и 17% среди женщин. По данным ЦВКГ им. А.А.Вишневского, в периоднаблюдения с 1996 по 2005 гг. растет абсолютное число госпитализаций с ЦПалкогольной этиологии, а летальность по сравнению с ЦП вирусной этиологии(ВГС+ВГВ) - 13,3% против 11,1%20Такимобразом,алкогольнаяболезньпечени–одноизсамыхраспространенных заболеваний печени, как в западном мире, так и в России. Помногим причинам она остается недооцененной и недодиагностированной [180].Есть свидетельства зависимости дозы потребляемого алкоголя и рискомразвитияЦП,раказлоупотребляющихгортани,алкоголемпищевода,лицпрямойвозрастаеткишкирискипечени.развитияУаритмии,кардиомиопатии, внезапной коронарной смерти [87].

Алкогольный ЦП по общейчисленности больных и проценту летальных исходов среди всех этиологическихгрупп ЦП выходит на первое место [17,57]. В последние годы отмечаетсятенденциявулучшенииклинико-эпидемиологическиххарактеристикпривирусных циррозах и отсутствие улучшения при алкогольном генезе [65].Алкоголь является одним из главных дополнительных факторов, влияющим напрогрессирование ЦП вирусной природы [65].Касаемо вопроса исследования фиброза печени у пациентов с хроническимупотреблением алкоголя, по данным Nguyen-Khac и соавторов, у пациентов салкогольной болезнью печени регистрируются более высокие пороговые значенияплотности печени для диагностики ЦП (более 19,5 кПа) с чувствительностью испецифичностью 85,7% и 84,2% соответственно.

Также сообщалось, чтопоказатели эластичности снижаются после периода абстиненции, что, наиболеевероятно, связано с некро-воспалительными изменениями в печени в фазеактивного повреждения гепатоцитов [92,181,212]. Во Франции было проведеноисследование, показывающее, что алкоголь является причиной около 1/3 случаевфиброза печени. Также авторы склонны утверждать, что измерение эластичностипечени является эффективной процедурой для скрининга ЦП в общей популяциии для диагностики заболевания печени у внешне здоровых людей [201].Механизмы алкоголь-индуцированного фиброзаНесмотря на этиологию повреждения, ключевые механизмы развитияфиброзаостаютсяпрежними-регулярноповторяющеесяповреждениепеченочной ткани индуцирует развитие фиброза, а исходом данного процессаявляется цирроз [108].21Фиброз печени характеризуется повышенным отложением компонентоввнеклеточного матрикса (ВКМ), в особенности коллагена I и III типов.

Этотпроцессзапускаетизменениепеченочнойархитектоники,уменьшаетсяколичество фенестр между эндотелиальными клетками, нарастание портальнойгипертензии. Ключевым моментом в фиброгенезе является активация звездчатыхклеток. Последние являются основным источником ВКМ в печени, и ониявляются предшественниками клеток, ответственными за развитие фиброзапечени. Под воздействием повреждающего фактора звездчатые клетки печенипретерпевают активацию, которая приводит к потере типичной звездной формы,потере способности накапливать жир и становится миофиброластом, которыехарактеризуется повышением клеточной пролиферации, повышением экспрессиицитокинов и компонентов ВКМ [174]. В эксперименте было показано, чтоацетальдегид является одним из основных медиаторов фиброгенеза в печени приалкогольном поражении [178]. Также было показано, что ацетальдегид можетстимулировать синтез структурных коллагенов и гликопротеинов ВКМ вактивированных звездчатых клетках.

Ацетальдегид приводит к увеличениюсинтеза коллагена и компонентов ВКМ через активацию трансформирующегофактора роста (ТФР)-β.Согласно современной концепции патогенеза развития фиброза и циррозапечени [229] под действием повреждающего фактора из гепатоцитов выделяютсяцитокины, такие, как трансформирующий фактор роста β1 (ТФР-β1), интерферонα (INFα), эпидермальный фактор роста (EGF). Они активируют купферовскиеклетки и привлекают Т-лимфоциты в зону повреждения и регулируютвоспалительныйответнаповреждениегепатоцитов.Всвоюочередь,активированные купферовские клетки, Т-лимфоциты и поврежденные гепатоцитысекретируют цитокины, усиливающие воспаление (фактор некроза опухоли(ФНОα), интерлейкин-6 (ИЛ-6), INFα), активные радикалы кислорода и ростовыефакторы (фактор роста тромбоцитов PDGF, фактор роста соединительной тканиCTGF) [133 ].

Активированные звездчатые клетки печени трансформируются вмиофибробласты и аккумулируются в месте поражения ткани, секретируя при22этом большое количество белков внеклеточного матрикса и регулируя деградациюэтих молекул. В межклеточном веществе возрастает доля фибриллярныхколлагенов типа I и III. Синтез коллагена в миофибробластах регулируется науровняхтранскрипцииинформационнойипосттранскрипции.коллегановойРНКявляетсяПовышениесодержанияопосредующимфактором,увеличивающим синтез коллагена активированными звездчатыми клетками. Засчет наличия в их цитоплазме актина они приобретают способность ксокращению и способность регулировать кровоток в системе синусоидов.Трансформация активированных звездчатых клеток печени в миофибробластыявляется главным этапом активизации фиброгенеза в печени [25,205].На конечных стадиях фиброза в печени содержится примерно в 6 раз большекомпонентов матрикса, чем в норме, включая коллагены типа I, III и IV,фибронектин, индулин, эластин, ламинин, гиалуронан и протеогликаны [93].Расщеплениекомпонентовметаллопротеиназывырабатывают(ММП).повышенноематриксаосуществляютАктивированныезвездчатыеколичествоММП-2,ММП-3,матриксныеклеткипечениММП-9,чтоспособствует разрушению базальной мембраны и миграции клеток воспаления.Установлена корреляция между величиной фиброза печени и активностью в кровиММП-2 и ММП-9 [165].

Кроме того, после активации звездчатых клеток печениусиленно синтезируют и тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ(ТИМП). По данным исследований по гепатиту С выявлено, что содержание вкрови ТИМП-1 и ММП-2 надежно предсказывает наличие ЦП у больныххроническим гепатитом С с чувствительностью и специфичностью 100% и 5675% соответственно [96].Пропептиды и зрелые молекулы коллагена типа I и III, ММП, ТИМП, а такжецитокины, выделяемые активированными звездчатыми клетками печени и Тлимфоцитами, могут служить маркерами активного синтеза и деградациикомпонентов межклеточного матрикса в ткани печени, то есть фиброгенеза [96,103].23Прогрессированиефиброзавпечениассоциируетсясувеличениемсодержания различных типов коллагена (тип I, III, IV, V и VI).

Коллаген IV типа,который входит в состав базальной мембраны, заслуживает особого внимания понескольким причинам: его уровень отражает текущие повреждения и дисфункцииклеток печени, он играет важную роль в регенерации клеток печени. Также онявляется самым ранним коллагеном, синтезируемым при экспериментальныхповреждениях печени. Коллаген IV типа рассматривают как маркер образованиябазальной мембраны капилляров и капилляризации синусоидов печени прифиброзе.

Показано, что содержание коллагена IV типа в сыворотке кровиповышено у больных АБП [185].Еще один компонент межклеточного матрикса, свидетельствующий офиброзе печени - гиалуроновая кислота (ГК). Этот высокомолекулярныйглюкозаминогликан попадает в общий кровоток из лимфатической системы.Содержание в крови ГК повышается при фиброзе печени и коррелирует сактивностью воспалительного процессаи стадиями фиброза у больных АБП[185].