Диссертация (Клинические и биохимические маркёры развития агрегационной аспиринорезистентности у больных с ишемической болезнью сердца), страница 5

ст.;- ежедневный приём назначенной дозы;- низкий уровень тромбоцитов, возраст старше 70 лет, наличие коагулопатийпотенциально увеличивают риск развития геморрагических осложнений;- состояние ЖКТ;- необходимость избегать постоянного приёма других НПВС, особенноибупрофена;- возможность ослабления активности некоторых иАПФ, в частностиэналаприла, при сочетании с АСК;- риск возникновения аллергических реакций у пациентов с бронхиальнойастмой и полипозом носа.Другимклиническизначимым“слабым”местомАСК,которыйрасценивается, как важнейший недостаток препарата, является так называемая“резистентность” к нему.1.4. Аспиринорезистентность и ее диагностикаНесмотря на проводимую вторичную профилактику ИБС (снижениефакторовриска,повышениечувствительностиметодовдиагностики,своевременное медикаментозное лечение) у данной категории больных случаютсясердечно-сосудистые события – инфаркт миокарда, острое нарушение мозговогокровообращения, внезапная смерть.Данныйфеномен–неспособностиАСКпредупреждатьразвитиетромботических осложнений, основой которой является невозможность угнетениясинтеза ТхА2, а также редуцирования агрегации тромбоцитов, выявляемой поданнымтехилииныхлабораторныхтестов–получилназвание«аспиринорезистентность» (АР) [133, 136].АСК необратимо ингибирует один путь активации тромбоцитов –тромбоцитарную ЦОГ-1, подавляя каскад арахидоновой кислоты и образованиеТхА2.

Другие возможные пути активации при этом остаются незаблокированными.В случае большей активации тромбоцитов через эти пути антитромбоцитарный28эффект АСК будет меньше. Определенную роль в развитии недостаточновыраженного антитромбоцитарного действия АСК принадлежит увеличениюлокальныхконцентрацийЦОГ-1вследствиепрогрессированияатеросклеротических сосудистых поражений.

АР может быть обусловленареактивацией тромбоцитов через систему ТхА2 или АДФ-зависимый путь,простимулированной большим количеством тромбина, который образуется приОКС. Такие процессы, как воспаление, оксидативный стресс, эндотелиальнаядисфункция являются важнейшими компонентами развития нарушения активациитромбоцитов, тем самым играя важную роль в патогенезе АР [147, 149, 163].По данным литературы при наличии одного или нескольких факторов рискатромбоза распространенность АР колеблется от 0,7% до 23.4%, при наличиистабильной ИБС – до 29%, а у пациентов с острым инфарктом миокарда, застойнойсердечной недостаточностью и заболеваниями периферических сосудов, а такжеперенесшихаортокоронарноешунтированиеиличрескожноекоронарноевмешательство, – 50%-70%. Имеются сообщения об АР у здоровых взрослыхлюдей с частотой до 8,3% [36, 61, 133, 146, 148].Выделяют АР клиническую – развитие кардиоваскулярных событий на фонеприема АСК, и лабораторную (агрегационную) АР – неспособность АСК изменятьтромбоцитарную активность в необходимом направлении [27, 100].Термин «аспиринорезистентность» признается не всеми авторами.

Влитературе можно встретить другие определения, например «вариабельностьответа на аспирин» для клинической АР и «остаточная (резидуальная)агрегационная активность тромбоцитов» [14, 29, 95].Механизмы развития АР до конца не ясны. Среди причин АР выделяютследующие факторы:- фармакокинетические отклонения: низкий комплайенс, неадекватная доза,плохая абсорбция в кишечнике (синдром мальабсорбции), гидролиз эстеразамислизистой оболочки ЖКТ, тахифилаксия [5, 75, 105, 135].- фармакокинетические взаимодействия: с НПВС (за счет измененияпространственной конфигурации активного центра ЦОГ-1) [22];29- клинические особенности: женский пол, пожилой возраст, степеньраспространенности атеросклероза, артериальная гипертензия, сахарный диабет игипергликемиянедостаточность,вообще,ожирение,курение,инфекции/обструктивныевоспаление,сердечнаязаболеваниялегких,гиперхолестеринемия, гиперурикемия, тяжелые физические нагрузки и стресс [32,54, 74, 78, 80, 87, 92, 93, 94, 127, 128, 130, 132, 137, 153, 158].- генетические дефекты: мутация генов (ЦОГ-1, Leu33Pro в гене ITGB3, JAK2и др.), гиперэкспрессия гена ЦОГ-2, полиморфизм генов GP IIb/IIIa, гомозиготноеносительство аллельных вариантов, связанных со сниженной функцией ферментаCYP2C19, генетический полиморфизм Leu33Pro бета(3)-интегрин или Val34Leuфактора XIII мутаций.

и др. [16, 56, 103, 114, 134, 160];- молекулярные функции: ускоренное обновление тромбоцитов, доставкатромбоцитам субстрата PGH2 моноцитами и эндотелиальными клетками, неполноеингибирование образования TхA2, повышенная чувствительность тромбоцитов кАДФ и коллагену, повышенная экспрессия ЦОГ-2 на тромбоцитах [89, 102, 116].Описан метаболический механизм аспиринорезистентности у больныхстенокардией напряжения III - IV ФК в виде выраженных нарушений активностиНАДФ-зависимых дегидрогеназ в тромбоцитах, низкого уровня липидногокатаболизма и активности НАДФ-ГДГ [15].Следует отметить, что сведения о значении отдельных факторов для развитияАР отличаются в разных исследованиях.

Например, в исследовании [87] не быловыявлено взаимосвязи между АР и показателями ОХС, ТГ, липопротеидов,гликированного гемоглобина, мочевой кислоты и креатинина крови. В тоже времяцелый ряд работ показывают достоверное значение для развития АР сахарногодиабета и дислипидемии [148, 164], повышения уровня креатинина [141, 163] имочевой кислоты [165].Подобные"противоречия"инесогласованностьвпрогностическихрезультатах можно объяснить методологической и клинической гетерогенностьюмежду исследованиями, различными подходами к анализу [108].30Так же нет единого мнения о значении лекарственной формы АСК дляпроявления феномена АРОдни исследования убедительно показывают, что в основе подавляющегочисла случаев «псевдорезистентности» к АСК лежит фармакокинетическиймеханизм, который включает в себя не только снижение или замедлениевсасывания покрытых кишечнорастворимыми пленочными оболочками (ПКО)форм, но и уменьшение биодоступности у лиц с избыточной массой тела за счетувеличения объема распределения препарата.

Согласно другим мнениямдостоверной разницы в частоте резистентности к дозам и разным формам АСК убольных ИБС не установлено [13, 128].Резистентность к АСК доказано повышает риск фатальных и нефатальныхцереброваскулярных событий в 4 раза, достоверно ассоциируется с увеличениемриска развития заболеваний, обусловленных тромбозом артерий [3, 27, 61, 115, 129,131].АР часто встречается у больных с ОКС и так же ассоциируется снеблагоприятным прогнозом [3, 82, 124].Единого подхода к преодолению АР не существует.В настоящее время имеются данные, что увеличение дозы АСК можетпреодолеть АР [81], однако результаты ряда исследований указывают при этом наувеличение риска серьезных кровотечений [134].Считается, что одним из эффективных путей является коррекцияклинических состояний, потенциально влияющих на развитие резистентности:контроль уровня гликемии, холестеринемии, соблюдение режима приемапрепаратов и сведение к минимуму возможностей лекарственных взаимодействий[3, 40].Однимизспособовпреодоленияпсевдорезистентностиявляетсяиспользование простой АСК, поскольку ее антитромботический эффект болеепредсказуем, чем у форм ПКО.

Исследователи считают целесообразнымиспользовать простую АСК в дозе 75 мг/сут у больных с массой тела более 90 кг и150 мг/сут – при массе тела более 120 кг [2, 92].31Указывается возможность преодоления АР с помощью замены терапии АСКклопидогрелом или использованием их комбинации [37, 74].Колебания частоты распространенности АР у больных, принимающих АСК,находится в очень больших пределах – от 1 до 68 % [10, 27, 36,74].Причин такого многообразия много – от отсутствия единого определения«агрегационная аспиринорезистентность» до больших различий групп больных покритериям включения и исключения обследуемых пациентов и их лечения.Наиболее распространенные тесты лабораторного определения действияАСК следующие [12,14,15, 29, 60, 70, 71, 95, 106, 119, 121, 125, 152, 156]:1.

Определение уровня тромбоксана А2 посредством измерения уровня егостабильных метаболитов:1) определение тромбоксана В2 (метаболита тромбоксана А2), которыйвысвобождается из тромбоцитов при активации, в плазме или сыворотке крови. Ноданный показатель не является прямым маркером собственно агрегациитромбоцитов, а метод весьма трудоемкий и малодоступный.2) определение 11-дегидротромбоксана В2 в моче с помощью тест-системы.При достаточной чувствительности к аспирину уровень данного метаболитаарахидоновой кислоты в моче снижается. Концентрация 11-дегидротромбоксанаВ2 в моче зависит от функции почек и вклада нетромбоцитарных источниковтромбоксана, поэтому «мочевой тест» нельзя назвать специфичным.2. Исследование тромбоксанзависимой функции тромбоцитов:1)методоптическойагрегометрии,такженазываемыйсветовойтрансмиссионной агрегатометрией (light transmission aggregometry - LTA),считается «золотым стандартом» в оценке влияния АСК на активностьтромбоцитов.

Метод позволяет измерить напрямую степень ингибирования АСКактивности тромбоцитарной ЦОГ-1 и оценить ответную реакцию обогащеннойтромбоцитами плазмы на добавление вещества – агониста тромбоцитов (дляоценки действия АСК используется арахидоновая кислота). Если при этом«происходит агрегация тромбоцитов, то степень прохождения света возрастает, что32свидетельствует о сохраняющейся тромбоцитарной активности, то есть об«аспиринорезистентности»» [15].Недостатком метода является его продолжительность по времени, низкаяспецифичность,недостаточнаястандартизованностьивоспроизводимость,невозможность осуществления у постели больного, а так же «его зависимость отмножества клинических факторов (пол, возраст, анамнез ОКС, наличие сахарногодиабета, снижение фракции выброса) и сопутствующей антикоагулянтнойтерапии» [30].2) метод импедансной агрегометрии с арахидоновой кислотой позволяетрегистрировать изменения импеданса между двумя металлическими электродамипри образовании агрегатов под действием в крови индуктора.