Диссертация (Клинические и биохимические маркёры развития агрегационной аспиринорезистентности у больных с ишемической болезнью сердца)

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ«РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ»На правах рукописиПОЛИТИДИС Рита РомановнаКЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЁРЫРАЗВИТИЯ АГРЕГАЦИОННОЙ АСПИРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИУ БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА14.01.04 – внутренние болезниДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорП.П.

ОгурцовНаучный консультант:доктор медицинских наукА.Г. КочетовМосква20182ОГЛАВЛЕНИЕСписок сокращений…………………………………………………………………….4Введение………………………………………………………………………...............6Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………...131.1. Современные взгляды на этиопатогенез и лечение ИБС……………...............131.2. Методы исследования агрегации тромбоцитов...………………………………171.3. Антиагреганты в терапии ИБС…………………………………………………..221.4. Аспиринорезистентность и ее диагностика…………………………………….27Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...……………………….352.1. Критерии включения/исключения………………………………………………352.2. Дизайн исследования…………………………………………………………….372.3.

Клиническая характеристика пациентов……………………………………….392.4. Методы обследования пациентов……………………………………………….432.4.1. Клиническое обследование……………………………………………………432.4.2. Лабораторные методы исследования…………………………………………432.4.3. Инструментальные методы обследования……………………………………472.5. Схема лечения…………………………………………………………………....482.6. Статистический анализ…………………………………………………………...50Глава III.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ТУРБИДОМЕТРИЧЕСКОГО МЕТОДА ВОПРЕДЕЛЕНИИАГРЕГАЦИОННОЙПРОГНОЗИРОВАНИИАСПИРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИОСОБЕННОСТЕЙИТЕЧЕНИЯЗАБОЛЕВАНИЯ………………………………………………………………………533.1. Методика исследования аспиринорезистентности…………………………….533.2.Диагностическая значимость турбидметрического метода в диагностикеаспиринорезистентности. Сравнительный анализ …………………………….…...573.3. Диагностика состояния агрегации тромбоцитов при комбинированнойантиагрегантной терапии …………………………………………………………..

..63Глава IV. КЛИНИКО- ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯПАЦИЕНТОВСАСПИРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮНАФОНЕИБС……………………………….................................................................................6834.1.Результатыклинико-лабораторногообследованияпациентовприпоступлении…………………………………………………………………………...684.2. Клинические проявления и лабораторные показатели у больных ИБС сисходной агрегационной аспиринорезистентностью ……………………………...704.3.

Клинические проявления и лабораторные показатели у больных ИБС сприобретенной агрегационной аспиринорезистентностью ………………………..764.4. Динамика клинических проявлений и лабораторных показателей у больных сразвивишейся агрегационной аспиринорезистентностью на госпитальном этапе ибольных с аспириночувствительностью…………………………………………….814.5.

Анализ клинических исходов у пациентов с первичной и приобретеннойаспиринорезистентностью …………………………………………..……………....844.6. Дифференцированный подход к терапии в зависимости показателяаспиринорезистентности ………………….. ……………………………..................96Глава V. КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЁРЫ РАЗВИТИЯАГРЕГАЦИОННОЙ АСПИРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ….………………………995.1.

Факторы риска агрегационной аспиринорезистентности у больныхсИБС………………………………………………………………………………….....995.2. Клинические маркеры агрегационной аспиринорезистентности……………1015.3.Многофакторноемоделированиемаркёровразвитияагрегационнойаспиринорезистентности у больных с ИБС………………………………………...103ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………………105ВЫВОДЫ.…………………………………………………………………................113ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...…………………………………………..114СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………...115ПРИЛОЖЕНИЕ……………………………………………………………………...1324СПИСОК СОКРАЩЕНИЙААР - агрегационная аспиринорезистентностьААЧ - агрегационная аспириночувствительностьАГ - артериальная гипертензияАДФ - аденозиндифосфатАР - аспиринорезистентностьАРА - антагонисты рецепторов ангиотензина IIАСК - ацетилсалициловая кислотаАТ - агрегация тромбоцитовБАБ - бета-адреноблокаторыБКК - блокаторы кальциевых каналовБХ - биохимический анализ кровиВНОК - Всероссийское Научное Общество КардиологовВОЗ - Всемирная Организация ЗдравоохраненияВСС - внезапная сердечная смертьДИ - доверительный интервалЖКК - желудочно-кишечное кровотечениеИАТ - индуцированная агрегация тромбоцитовиАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего ферментаИБС - ишемическая болезнь сердцаИМ - инфаркт миокардаИМТ - индекс массы телаЛПВП - липопротеиды высокой плотностиЛПНП - липопротеиды низкой плотностиМА - мерцательная аритмияМС - метаболический синдромНСт - нестабильная стенокардияОАК - общеклинический анализ кровиОАМ - общеклинический анализ мочиОКС - острый коронарный синдром5ОКСбпST - острый коронарный синдром без подъема сегмента STОНМК - острое нарушение мозгового кровообращенияОР - относительный рискОСН - острая сердечная недостаточностьОТП - обогащенная тромбоцитами плазмаОХС - общий холестеринРИ - референтный интервалОШ - отношение шансовСАТ - спонтанная агрегация тромбоцитовСД2 - сахарный диабет 2 типаСКФ - скорость клубочковой фильтрацииССЗ - сердечно-сосудистые заболеванияССтН - стабильная стенокардия напряженияТГ - триглицеридыФК - функциональный классХВН - хроническая венозная недостаточностьХЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотностиХЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотностиХЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотностиХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгкихХСН - хроническая сердечная недостаточностьЦВБ - церебро-васкулярная болезньЦОГ - циклооксигеназаЭКГ - электрокардиограммаЭхоКГ - эхо-кардиографияBNP/proBNP - мозговой натрийуретический пептидNYHA (New York Heart Association) - Нью-Йоркская ассоциациякардиологовТх - тромбоксан6ВВЕДЕНИЕАктуальность.

Несмотря на современные достижения медицинской науки ипрактики в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ),ишемическая болезнь сердца (ИБС) остаётся одной из важнейших проблемXXI века. Не теряют свою актуальность огромная социальная значимость ИБС инемалые финансовые затраты на ее лечение.По данным ВОЗ в настоящее время ИБС занимает первое место в структуресмертности, в том числе преждевременной, а также временной и стойкой утратытрудоспособности населения во всех странах мира [1].Не является исключением и Российская Федерация, где «по данным Росстатав 2011 г. с диагнозом ИБС находилось под наблюдением 7 млн.

411 тыс. больных,у 738 тыс. пациентов этот диагноз был установлен впервые; диагноз ИБС, какпричина смерти, был указан в 568 тыс. случаях (397,4 на 100 тыс. населения). ИБСявляется и самой частой причиной обращаемости взрослых пациентов вмедицинские учреждения – 28% случаев среди всех ССЗ» [15].СредиосновныхатеросклеротическийэтиопатогенетическихтромбозфактороврассматриваетсякакИБСкоронарныйглавныйфакторпрогрессирующего течения заболевания, развития острого коронарного синдрома(ОКС), а так же внезапных фатальных событий [48, 64].Установлено, что в механизме атеротромбоза ведущее место занимаютатеросклеротические и воспалительные повреждения интимы коронарных сосудовс нарушением ее целостности.

Гиперкоагуляция, замедление кровотока, снижениепроцесса фибринолиза так же могут приводить к образованию тромба [4, 48].Течение атеротромбоза неразрывно связано с состоянием системы гемостаза.Изучение данного процесса показало принципиальное значение тромбоцитов,которые первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, являясьисточником синтеза гуморальных факторов, одновременно стимулирующихтромбообразование и воспаление.

Повышенная агрегационная активностьтромбоцитов при ИБС связана с гипертромбоцитозом, усилением агрегационной7функциитромбоцитов(спонтаннойииндуцированной),уровнемимультимерностью фактора Виллебранда [11, 159].С позиций доказательной медицины назначение антиагрегантных препаратовдля первичной и вторичной профилактики острых сердечно-сосудистых событийявляется обязательным компонентом фармакотерапии ИБС и входит в клиническиерекомендации разных уровней [43, 50, 63, 84, 86, 109, 110, 111, 112, 113, 126, 150,157].В настоящее время одним из самых назначаемых препаратом пероральнойантиагрегационной терапии при ССЗ является ацетилсалициловая кислота (АСК),которая в малых дозах относится к группе препаратов, действующих «наметаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы-1(ЦОГ1)» [48].АСКсредивсехантиагрегантныхпрепаратовимеетнаибольшуюдоказательную базу; прием ее препаратов в дозе 75–150 мг/сутки «приводит кснижению риска развития повторных сердечно-сосудистых событий в целом на25%; нефатального инфаркта миокарда – на 30%, нефатального инсульта – на 25%»[90]; «сердечно-сосудистой смертности – на 17%» [115].ВместесэтимАСКможетусловносчитаться«оптимальным»антиагрегационным препаратом, что связано с явлением, которое обозначается влитературе как «аспиринорезистентность» (АР) [133].Впервые это явление получило клиническое определение, как развитиеинсультов, инфарктов миокарда и других сосудистых событий у пациентов,длительно принимающих АСК.

В лабораторной практике АР определяется, какнеспособностьАСК«подавлятьагрегациютромбоцитоввследствиенедостаточного ингибирования продукции тромбоксана» [140], что выявляетсяпосредством функциональных тестов.Несмотря на то, что до настоящего времени общепринятого определения«аспиринорезистентности» нет, существуют убедительные доказательства, чтоналичие АР ассоциируется с более высоким риском развития и тяжестью течениякардиоваскулярных событий [3, 96, 139, 143, 151].8Вопросы оптимальной диагностики аспиринорезистентности и механизмовее развития в последнее время являются часто обсуждаемыми.Существующие методы лабораторной оценки влияния АСК на агрегациютромбоцитов имеют ряд существенных недостатков и объединены общей главнойпроблемой–отсутствиестандартизациииобщепринятыхреферентныхинтервалов.

Это привело к отсутствию консенсуса в отношении оптимальногометода для количественной оценки АР и целесообразности такого исследования впрактике, что требует дальнейшего изучения доказательств в отношениипрогностической и диагностической точности тестов [91, 96, 108, 119, 122, 145].Тем не менее, «золотым стандартом» оценки функции тромбоцитов внастоящеевремясчитаетсятурбидометрическийметодоптическойагрегатометрии, «также называемой световой трансмиссионной агрегатометрией(light transmission aggregometry-LTA)» [142].Вопросам изучения феномена «аспиринорезистентности» посвящен целыйряд работ, однако в большинстве своем они направлены на совершенствованиелабораторной диагностики и/или изучению прогностического влияния АР натечение ССЗ [61, 71, 115, 121].Среди работ, направленных на выявление предикторов АР, превалируютисследования, посвященные изучению влияния изолированных клиническихсостояний или отдельных биохимических показателей, и выполнены они сиспользованием разных методов и лабораторного оборудования.