Диссертация (Клинические и биохимические маркёры развития агрегационной аспиринорезистентности у больных с ишемической болезнью сердца), страница 4

Метод основан наопределении толщины слоя клеток и сопротивления на электроде, которыевозрастают пропорционально интенсивности агрегации.При исследовании ИАТ в качестве вещества-индуктора используютсясредства, не чуждые организму по химическому составу, способные вызватьтромбообразование.Вкачествеиндукторовприменяютсясоставляющиесосудистой стенки: аденозиндифосфат (АДФ), ристоцетин (ристомицин), коллаген,серотонин, арахидоновую кислоту, адреналин, тромбин [6, 26].21Воздействие малых доз АДФ (1*10-7 моль) приводит к формированиюдвойной волны агрегации: первичная волна (первая фаза) зависит от экзогенногоАДФ, а вторичная волна (вторая фаза) возникает за счет реакции высвобожденияагонистов из гранул тромбоцитов.

Слияние первой и второй волн агрегациипроисходит при применении большие дозы АДФ (1*10-5 моль).Для количественной оценки фактора Виллебранда применяют ристоцетин,т.к. он способен стимулировать in vitro взаимодействие фактора Виллебранда стромбоцитарным гликопротеидом Ib и с коллагеном.Адреналин взаимодействует с α2-адренорецепторами тромбоцитов, чтовызывает ингибирование аденилатциклазы и прямо изменяет проницаемостьклеточной мембраны для ионов кальция.Арахидоновая кислота чаще используется для исследования АТ в случаяхиспользования лекарственных средств, влияющих на реакцию агрегации(например, АСК, индометацин, диуретики пенициллин, делагил). Природныйагонист агрегации арахидоновая кислота действует опосредовано эффектамитромбоксана А2 и простагландинов G2 и H2, активирует фосфолипазу C собразованием вторичных посредников и фосфолипазу А2, что в свою очередьприводит к процессу активации клеток и к освобождению эндогеннойарахидоновой кислоты.

Обычно кривая агрегатограммы носит одноволновыйхарактер, т.к. агрегации тромбоцитов с арахидоновой кислотой происходит быстро.Дляисследованиятромбоцитовприменяюттакжеэлектронно-микроскопические (изучение ультраструктуры тромбоцитов), радиоизотопные(определениепродолжительностижизнитромбоцитов),гистологические(исследование мегакариоцитов в срезах костного мозга), иммунологические(определение антитромбоцитарных антител) методы исследования [19].221.3. Антиагреганты в терапии ИБСИстория использования салицилатов в медицинской практике насчитываетне одно столетие, начиная со времен Древнего мира, но начало «антиагрегантнойэпохи» можно отнести к 1898 г., когда немецкий химик-фармаколог ФеликсХоффман путем ацетилирования салициловой кислоты синтезировал АСК.

6 марта1899 г. АСК была зарегистрирована как препарат под коммерческим названием«Аспирин».Безусловный приоритет в изучении механизма действия АСК принадлежитбританскому фармакологу Джону Роберту Вейну – автору фундаментальныхисследований простагландинов, за которые в 1982 г. он разделил Нобелевскуюпремию по физиологии и медицине с Суне Бергстремом и Бенгтом Самуэльсоном.По современным представлениям, развитие антитромбоцитарного эффектаАСК связано с механизмом ацетилирования серина в позиции 529 активного центраЦОГ-1, которое вызывает блокирование доступа арахидоновой кислоты кактивному центру этого фермента, следствием чего является уменьшениеобразованияизарахидоновойкислоты(простагландинов)PGG2иPGH2,тромбоксана(ТхА2)–главногоА2циклическихкоторыеслужатиндуктораэндоперекисейпредшественникамиагрегацииимощноговазоконстриктора, высвобождающегося при активации тромбоцитов [7, 10, 31, 77,119].ВажнымимоментамифармакодинамикиАСКследуетсчитать:необратимость ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов (после ацетилирования ЦОГ-1продукция TxА2 становится невозможной в течение всего времени циркуляциитромбоцитов) и дозозависимый эффект АСК в отношении ЦОГ (при использованиинизких доз АСК <300 мг/сут ингибируется преимущественно ЦОГ-1 и снижаетсясинтез TxА2, в то время как подавление ЦОГ-2 остается минимальным; припревышении дозы АСК > 300–500 мг отмечается усиление подавления активностиЦОГ-2 и снижение антитромбоцитарного действия за счет снижения синтезапростагландина I2) [62].23В настоящее время активно обсуждаются другие механизмы действия АСК,не зависящие от его антиагрегационного действия, получившие название«плейотропные эффекты», среди которых наиболее существенными считаютсяследующие: замедление роста атероматозной бляшки, подавление пролиферациигладкомышечных клеток сосуда, усиление фибринолиза, подавление активностипровоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1β),нормализация уровня С-реактивного белка, антиоксидантное действие, повышениев клетках эндотелия активности оксида азота (NO)-синтазы [83, 154, 155, 164].С 80-х годов ХХ века началась «эра аспирина».

Многократно доказаннаяэффективностьАСКпривелактому,чтолюбоевновьпредлагаемоеантитромбоцитарное средство в исследованиях по изучению целесообразностиприменения сравнивается не с “контролем”, а с АСК. Другими словами, лечениеАСК признано бесспорным эталоном в предотвращении осложнений атеросклерозас помощью средств, влияющих на тромбоцитарное звено гемостаза. АСК прочновошла в клиническую практику при лечении ИБС с целью вторичнойпрофилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска [20,25, 63, 79].Многочисленнымиплацебоконтролируемымиирандомизированнымиисследованиями доказана антитромбоцитарная эффективность АСК. Основнойсферой применения этого препарата является вторичная профилактика ССЗ [53,90,136].Все больше сторонников находит использование АСК в качестве средствапервичной профилактики ССО, хотя целесообразность применения даннойметодики на популяционном уровне признается не всеми. Есть мнение, что АСК,как средство первичной профилактики, имеет смысл назначать на основаниитщательной индивидуальной оценки состояния здоровья и наличия факторов рискаразвития угрожающих жизни заболеваний и осложнений с учетом пола и возраста,индивидуальной оценки баланса пользы (профилактика ИМ, ишемическогоОНМК, некоторых видов рака и смерти от них) и риска (в виде угрожающих жизникровотечений) [24, 41, 46, 66, 67, 69, 79].24Действие препарата проявляется уже через 30–60 мин после приёма внутрь,что является предпосылкой для его назначения при развивающемся ОКС [7, 51].В представленном в 2009 г.

мета-анализе Antitrombotic Trialists’ Collaboration,изучены эффективность и безопасность АСК в целях первичной (6 исследований:95,000 пациентов с низким/средним риском, 3554 серьезных сосудистых событий)и вторичной (16 исследований: 17,000 больных высокого риска, 3306 серьезныхсосудистых событий) профилактики серьезных сосудистых событий (инфарктмиокарда, инсульт или сосудистая смерть) Показано, что прием аспирина приводитк сокращению в совокупности всех серьезных сосудистых событий, однако, припервичной профилактике преимущественно за счет уменьшения ИМ, не влияя нариск инсультов, а при вторичной профилактике, как за счет инфаркта, так иинсульта.

При этом отмечено, что при первичной профилактике польза сниженияокклюзионных событий должно быть сопоставлено с увеличением числа крупныхкровотечений [85].Согласно современным рекомендациям для больных с высоким рискомсердечно-сосудистых осложнений «оптимальной является доза 75–325 мг/сут. Приэтом рекомендовано как можно более раннее начало приема АСК в стартовой дозе150–300 мг с переходом в дальнейшем на поддерживающую – 75–100 мг» [2].К данной категории относят пациентов с ОКС, стабильной стенокардиейнапряжения(ССтН),атеросклеротическимпоражениемартерийнижнихконечностей. При назначении АСК пациентам с ОКС без подъема сегмента STчастота ИМ и смертность снижаются в 2 раза [24, 50].АСК является неотъемлемым компонентом терапии после выполненияинтракоронарных вмешательств.

«Согласно рекомендациям ACC/AHA пациенту,исходнопринимавшемуАСК,непосредственнопередвмешательствомнеобходимо принять 75–325 мг препарата, возможен также прием 325 мг АСК неменее чем за 2 ч (предпочтительнее – за 24 ч). В дальнейшем рекомендован прием75–150 мг/сут АСК неопределенно долгое время» [65].25Помимо доказанной эффективности к достоинствам препаратов АСКотноситсяпростотаприменения,ценоваядоступность,необходимостьминимального лабораторного контроля [32].

Однако АСК не лишена недостатков.Существенной проблемой, лимитирующей длительный прием препаратовАСК, является повреждение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенножелудка, за счет подавления, синтеза простагландина PgE2. защищающегослизистую ЖКТ.Чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка,возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвеннойболезни в 1986 г.

был предложен термин "НПВП-индуцированная гастропатия"НПВП-гастропатия может проявляться не только диспепсией и болевымисимптомами, но и скрытыми, потенциально смертельными явлениями –перфорациями, язвами, кровотечениями [7, 31].Именно с развитием различных проявлений диспепсии связана низкаякомплаентность пациентов к длительному ежедневному приему препаратов АСК[9, 33].В настоящее время существуют разные подходы, направленные на снижениериска развития НПВП-гастропатии при приеме АСК, среди которых самымпростым и в то же время эффективным является выявление факторов риска.К факторам риска развития НПВС-гастропатий (исследование MUCOSA)относятся:пожилойвозраст,желудочно-кишечныекровотеченияилигастродуоденальные язвы в анамнезе, сопутствующие заболевания (сердечная,печеночная, почечная недостаточность), совместный прием антикоагулянтов,глюкокортикоидов и других НПВС.

А также прием высоких доз НПВС,длительность приема более 3 месяцев, применение НПВС с длительным периодомполувыведения и ЦОГ-неселективных НПВС. К возможным факторам рискаотносятся женский пол, курение, употребление алкоголя, инфекция Helicobacterpylori [40, 62].Польза терапии АСК в суточной дозе 75–150 мг значительно превышает рискжелудочно-кишечных кровотечений. Поэтому применение препаратов АСК26предпочтительно не только для вторичной, но и для первичной профилактики ССЗ[79, 161].«Рутинное назначение ингибиторов протонной помпы или цитопротекторовбольным, получающим АСК, не показано в связи с недостаточным числомклинических исследований, подтверждающих эффективность такой тактики» [58].Кроме этого, имеются данные, что прием ингибиторов протонной помпы можеттакже ослаблять антитромбоцитарный эффект аспирина [120, 161].Проблема НПВС-гастропатий и необходимость длительного применениястали основанием для создания растворимых форм препаратов АСК, форм сконтролируемымвысвобождением,покрытыхкишечнорастворимымипленочными оболочками (ПКО), локальных (накожных, буккальных) и, такназываемых, буферных форм с контролируемым высвобождением [57, 62].К настоящему времени наиболее убедительные доказательства болеещадящего действия на слизистую оболочку желудка получены для ПКО формАСК, при назначении которых риск эрозивно-язвенных повреждений и желудочнокишечных кровотечений сопоставим с назначением плацебо [62, 79].Работы, сравнивающие побочные эффекты 3-х лекарственных форм АСК:обычной, кишечнорастворимой и буферной, показывают, что частота желудочнокишечных расстройств (боли в эпигастральной области, тошнота, изжога,) самаявысокая при использовании обычной АСК, а наименьшая – буферной.Примечательно, что использование ПКО форм АСК существенно повышаетпереносимость терапии, но достоверно не снижает частоту ЖКК [21, 59].При этом многочисленные исследования по сравнению двух форм АСК кишечнорастворимой и стандартной – за 3-х недельный период наблюдений невыявили достоверных различий в подавлении агрегации тромбоцитов [2, 21].К более редким побочным эффектам приема АСК относятся аллергическиереакции (крапивница, бронхоспазм) и гематологические нарушения (анемия,тромбоцитопения) [7].В целом соотношение риск/польза у АСК благоприятное, тем не менее,назначая АСК необходимо учитывать следующие практические моменты [5, 9]:27- постоянный адекватный контроль АД < 140/90 мм рт.