Диссертация (Роль надпочечников в регуляции метаболизма меди в печени), страница 3

PDF-файл Диссертация (Роль надпочечников в регуляции метаболизма меди в печени), страница 3 Биология (47211): Диссертация - Аспирантура и докторантураДиссертация (Роль надпочечников в регуляции метаболизма меди в печени) - PDF, страница 3 (47211) - СтудИзба2019-06-29СтудИзба

Описание файла

Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Роль надпочечников в регуляции метаболизма меди в печени". PDF-файл из архива "Роль надпочечников в регуляции метаболизма меди в печени", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "биология" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве СПбГУ. Не смотря на прямую связь этого архива с СПбГУ, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата биологических наук.

Просмотр PDF-файла онлайн

Текст 3 страницы из PDF

Кроме того, вблизи сайтов связывания медидоменов 4 и 6 располагаются также сайты, ответственные за связывание железа(Quintanar et al., 2004). Второй тринуклеарный центр молекулы ЦП сформированоднимсайтомсвязываниямедитипаII,атакжедвумясайтами,координирующими медь типа III (Calabrese et al., 1989).Основным местом синтеза ЦП являются гепатоциты, однако он происходиттакже в селезенке, легких, яичниках и мозге (Fleming and Gitlin, 1990). Вдополнение к 6 тесно связанным атомам меди молекула новосинтезированного15ЦП содержит также лабильные атомы меди, которые ЦП транспортирует кклеткам других органов, нуждающихся в меди.

Было показано, что примерно 10%сывороточного ЦП взрослого человека представлено формой апо-ЦП, необладающей ферментативной активностью (Hellman and Gitlin, 2002).Роль ЦП в организме не ограничивается его медь-транспортной функцией.ЦП является также белком острой фазы, при воспалении его содержание всыворотке крови возрастает в 2 – 3 раза (Healy and Tipton, 2007). Кроме того, ЦПявляется оксидазой, осуществляющей окисление широкого спектра субстратов,включая биогенные амины, некоторые фенолы, липопротеины низкой плотности,гормоны и нейромедиаторы (Young and Curzon, 1972; Mukhopadhyay et al., 1997;Zaitsev et al., 1999).ЦП играет также важную роль в метаболизме железа, что было впервыепоказано в эксперименте, проведенном на свиньях, получавших недостаточноеколичество пищевой меди. У животных развивалась анемия, связанная сдефицитом железа, которая могла быть скорректирована только введением меди,в то время как увеличение количества железа в пище не оказывало эффекта (Lee etal., 1968; Roeser et al., 1970).

Кроме того, исследования, показавшие, чтоперфузированная печень собаки отвечает на введение холо-ЦП высвобождениемионов железа из гепатоцитов, подтвердили роль ЦП как важнейшей ферроксидазы(Osaki et al., 1971). Ферроксидазная функция ЦП заключается в окислении ионовFe(II), экскретированных из клеток печени белком ферропортином, единственнымизвестным экспортером железа у человека.

ЦП осуществляет окисление Fe(II) доионов Fe(III), которые способен связывать трансферрин, основной переносчикжелеза в плазме крови (Harris, 2003; De Domenico et al., 2007; Vashchenko andMacGillivray, 2013). Помимо ЦП ферроксидазной активностью обладают такжебелки гефестин и циклопен. Гефестин осуществляет окисление железа вэнтероцитах, способствуя переносу пищевого железа в кровоток, в то время какциклопен наиболее активен в трофобластах плаценты, обеспечивая поступлениеионов железа от матери к развивающемуся плоду (Vashchenko and MacGillivray,2013).16Мутации в гене Cp, кодирующем ЦП, приводят к развитию аутосомнорецессивногозаболеванияацерулоплазминемии(Harris,2003).Наиболеесерьезным физиологическим дефектом при данном заболевании являетсяотсутствие холо-ЦП, обладающего ферментативной активностью.

У пациентовнаблюдается накопление железа в различных органах, включая печень,поджелудочную железу, мозг, что в долгосрочной перспективе приводит кразвитию диабета, дегенерации сетчатки и неврологическим нарушениям (Harriset al., 1995; Xu et al., 2004; Vassiliev et al., 2005).Медь-зависимаяцитохром-с-оксидаза(ЦО)являетсятерминальнымучастником цепи переноса электронов во всех аэробных клетках – комплекс IVдыхательной цепи. Он располагается на внутренней мембране митохондрийэукариот, а также встроен в плазматическую мембрану многих прокариотическихклеток (Mason, 1979; Popovic, 2013).

В активном центре белка происходитвосстановление молекулярного кислорода до воды. Образовавшуюся в ходеокислительно-восстановительной реакции свободную энергию ЦО использует дляпереноса протонов через мембрану, формируя электрохимических протонныйградиент, необходимый для синтеза АТФ (Antonini et al., 1970; Wikstrom, 1977;Hosler et al., 2006).Опираясь на результаты кристаллографических исследований, до недавнеговремени считали, что эукариотическая ЦО состоит из 11 – 13 полипептидныхсубъединиц: 11 у дрожжей Saccharomyces cerevisiae, 13 у млекопитающих(Tsukihara et al., 1995; Tsukihara et al., 1996; Fontanesi et al., 2008).

Однако в 2012году исследование, проведенное Balsa с соавторами, показало, что белокNDUFA4, считавшийся ранее компонентом NADH-дегидрогеназного комплексадыхательной цепи (Carroll et al., 2006), на самом деле является частью комплексаЦО (Balsa et al., 2012). Авторы отмечают, что следов NDUFA4 не было выявленов кристаллографических исследованиях комплекса ЦО, и предполагают, чтопотеря этого белка происходит в процессе очистки белкового комплекса приподготовке к выращиванию кристаллов.17Субъединицы COX1, COX2 и COX3 комплекса ЦО млекопитающихпредставлены крупными гидрофобными трансмембранными белками, которыекодируются митохондриальным геномом (Fontanesi et al., 2008). Они образуюткаталитический центр фермента, в состав которого входят сайты связыванияметаллов.

Медь и гем А, уникальный гем, обнаруженный исключительно всоставе ЦО, формируют три окислительно-восстановительных центра: CuA центрв составе субъединицы COX2 и CuB/гем А3 бинуклеарный центр в субъединицеCOX1. Оставшиеся субъединицы – небольшие белки, кодирующиеся ядернойДНК. Они окружают каталитический центр фермента и служат для сборки иподдержания работоспособности комплекса, а также участвуют в защитекаталитического центра от активных форм кислорода (АФК).ДефицитЦОмитохондриальныхявляетсяэнцефалопатийнаиболее–распространеннойгетерогеннойгруппыпричинойзаболеваний,характеризующихся нарушением аэробного дыхания.

Большая часть генетическихдефектов ЦО вызвана мутациями ядерных генов, и все они связаны с процессомсборки комплекса. Это мутации генов, кодирующих факторы SCO1 и SCO2,необходимые для встраивания меди в субъединицу COX2; COX10 и COX15,участвующие в биосинтезе гема А; SURF1, фактор ранних этапов сборки, идругие (Pecina et al., 2004; Fontanesi et al., 2008). Белок COX17 необходим длядоставки ионов меди в митохондрии к комплексу ЦО. Мыши с нокаутом гена,кодирующего этот белок, не были способны сформировать работающийкомплекс, что приводило к гибели эмбрионов на 8.5 – 10 день внутриутробногоразвития (Takahashi et al., 2002).Супероксиддисмутазы (СОД) – семейство белков, осуществляющихдисмутацию супероксид-радикала до перекиси водорода и молекулярногокислорода.

СОД являются основным компонентом антиоксидантной защитыорганизма, нейтрализующей постоянно образующиеся АФК. Известно, чтодрозофилы, а также микроорганизмы, лишенные СОД, являются болееуязвимыми к действию АФК (Linder, 2001).18Умлекопитающихизвестныследующиеизоформыбелка:цитоплазматическая Cu/Zn-СОД1 (СОД1), митохондриальная Mn-СОД (СОД2) ивнеклеточнаясекреторнаяCu/Zn-СОД(СОД3).Первоеописаниесупероксиддисмутазной активности у белка, известного ранее как эритрокупреин(у человека) или гемокупреин (у быка), было сделано в 1969 году (McCord andFridovich, 1969). Авторы показали, что СОД1 содержит атомы меди, необходимыедля его функциональной активности.

СОД1 является очень стабильнымгомодимерным белком с молекулярной массой 32 кДа. Он встречаетсяпреимущественно в цитоплазме клеток, но был обнаружен также в ядре ипероксисомах (Crapo et al., 1992). В печени крыс СОД1 был также обнаружен вмежмембранном пространстве митохондрий (Okado-Matsumoto and Fridovich,2001). Каждый мономер СОД1 содержит каталитический ион меди, а также ионцинка, необходимый для формирования устойчивой структуры белка (Rakhit andChakrabartty, 2006). Мутации в гене Sod1, кодирующем белок СОД1, приводят кразвитию семейного амиотрофического латерального склероза (АЛС).

Этонейродегенеративное заболевание, связанное с агрегацией мутантного СОД1 вцитоплазме клеток и приводящее к гибели моторных нейронов коры, ствола мозгаи спинного мозга (Rosen et al., 1993; Johnston et al., 2000; Stathopulos et al., 2003).Кроме того, СОД1 необходима для поддержания функционирования нервномышечных контактов в конечностях. Нокаут гена Sod1 у мышей приводит кразвитию хронической периферической нейропатии, затрагивающей в первуюочередь аксоны моторных нейронов в дистальных отделах конечностей (Flood etal., 1999). Физиологическая моторная недостаточность у людей проявляется уже ввозрасте 6-7 месяцев.Доставку иона меди к СОД1, а также встраивание металла в активный центрфермента осуществляет специфический шаперон CCS (Copper Chaperone forSOD1) (Culotta et al., 1997; Culotta et al., 2006).

Дефицит пищевой меди угрызунов вызывает снижение содержания белка и уровня активности СОД1. В тоже время, уровень CCS возрастает в печени, почках, сердце и даже в мозге, гдеуровень СОД1 остается неизменным. То есть, изменение содержания CCS связано19с изменением статуса меди, но не зависит прямо от содержания СОД1 (Prohaskaet al., 2003). Таким образом, уровень белка CCS может быть использован дляоценки статуса меди у млекопитающих.Внеклеточная Cu2+/Zn2+-супероксиддисмутаза (СОД3) представляет собой135 кДа гомотетрамер (Marklund et al., 1982).

В составе белка выделяют трифункциональныхдомена:участокN-гликозилирования,повышающийрастворимость СОД3, активный сайт, на 50% гомологичный СОД1, и гепаринсвязывающийдомен,участвующийвсвязываниисгепарансульфатпротеогликанами, происходящем на поверхности клеток и во внеклеточномпространстве (Hjalmarsson et al., 1997). Было показано, что у человека ген Sod3активно экспрессируется в легких, кровеносных сосудах, дыхательных путях,коже, почках, матке и сердце (Hendrickson et al., 1990; Kwon et al., 2012).Пептидилглицин α-амидирующая монооксигеназа (PAM) – купроэнзим,функциейкоторогоявляетсяα-амидированиепредшественниковмногихпептидных гормонов до биологически активных форм (Eipper et al., 1983).Фермент PAM состоит из двух каталитических доменов: пептидилглицин αгидроксилирующей монооксигеназы (PHM) и лиазы (PAL).

Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
5288
Авторов
на СтудИзбе
417
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее