Диссертация (Каталитические реакции изоксазолов и карбонилсодержащих соединений в синтезе производных пиррола), страница 8

Вероятный механизм реакции изоксазолов 7 и имидазолиевых солей 3Таблица 5. Реакции 5-метоксиизоксазолов 7 с солями 3№ п/п1R1PhR2PhR3Me7+37a+3aВыход 17, %a, 542Ph4-ClC6H4Me7a+3bb, 543Ph4-NO2C6H4Me7a+3cc, 6344-BrC6H43-BrC6H4Me7f+3dd, 665PhPhPh7a+3ee, 686Ph4-MeOC6H4Ph7a+3ff, 717Ph4-BrC6H4Ph7a+3gg, 578MePhPh7h+3eh, 549Me4-MeOC6H4Ph7h+3fi, 5910PhPhBn7a+3hj, 5111Ph4-MeOC6H4Bn7a+3ik, 7012Ph4-FC6H4Bn7a+3jl, 5513Ph4-ClC6H4Bn7a+3km, 7214MePhBn7h+3hn, 4715Me4-ClC6H4Bn7h+3ko, 69Все новые соединения были охарактеризованы с помощью спектрометрии 1H и13C ЯМР, ИК-спектроскопии, а также масс-спектрометрии высокого разрешения.593.3.2.

Дебензилирование 1-бензил-3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолий бромидов1-Бензил-3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазол-3-ийбромиды17j,k,nлегкодебензилируются на Pd/C при использовании формиата аммония в качестве источникаводорода при кипячении в метаноле, давая с высокими выходами соответствующие1-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолы 18a-c.В редких случаях дебензилирование в указанных условиях протекает с низкойскоростью, например, дебензилирование соли 17l.

Это препятствие, однако, может бытьпреодолено путем восстановления водородом на Pd/C соответствующего илида 19h, собразованием продукта 18d c количественным выходом.603.3.3. Синтез (пиррол-3-ил)имидазолиевых илидов. Таутомерное равновесие илидкарбен. Cинтез пирролилимидазолтионовПри обработке (1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазол-3-ий бромидов 17 раствором КОНобразуются соответствующие илиды 19 с высокими выходами (Таблица 6).Таблица 6.

Синтез имидазолилпирролидов 19№ п/п1R1PhR2PhR3Me17aВыход 19, %a, 712Ph4-ClC6H4Mebb, 863Ph4-NO2C6H4Mecc, 9844-BrC6H43-BrC6H4Medd, 805PhPhPhee, 916Ph4-BrC6H4Phgf, 947Me4-MeOC6H4Phig, 828Ph4-FC6H4Bnlh, 889Ph4-ClC6H4Bnmi, 95Илиды 19 потенциально могут находиться в таутомерном равновесии сN-гетероциклическими карбенами 20.134 Тем не менее, в спектрах ЯМР соединений 19не обнаруживаются сигналы, характерные для карбенов 20. Согласно квантовохимическим расчётам методом DFT B3LYP/6-31+G(d,p), +R-заместитель в фенильномядре у имидазольного фрагмента практически не оказывает влияния на стабилизациюкарбена 20 (Таблица 7, строки 3 и 5). Замена N-алкильного-заместителя у имидазольногофрагмента на N-арильный также оказывает минимальное влияние на соотношениетаутомеров (Таблица 7, строки 1 и 3). В то же время, растворитель сильно влияет наположение равновесия. В газовой фазе карбены 20 оказываются термодинамическиболее стабильными, чем илиды 19.

Однако, в растворе, согласно расчетам, равновесиедолжно быть полностью сдвинуто в сторону илида, поскольку растворитель гораздолучше стабилизирует цвиттер-ионную форму 19, чем незаряженную карбеновую 20.61При этом, чем полярнее растворитель, тем сильнее равновесие сдвинуто в сторонуилида (Таблица 7).Таблица 7. Относительные свободные энергии Гиббса илидов 19 и карбенов 20 вразличных средах (298 K, DFT B3LYP/6-31+g(d,p) с использованием сольватационноймодели PCM)ΔG20-19, ккалмоль-1№п/пРавновесная система 19/20ГазоваяфазаCH2Cl2ТГФДМСО1a, R1 = R2 = Ph, R3 = Me-1.59.6-12.32b, R1 = Ph, R2 = 4-ClC6H4, R3 = Me-0.510.29.512.83e, R1 = R2 = R3 = Ph-1.37.9-10.14i, R1 = Ph, R2 = 4-ClC6H4, R3 = Bn-0.89.69.312.45j, R1 = R2 = Ph, R3 = 4-MeOC6H4-2.76.8-9.5Тем не менее, карбеновую форму 20 удалось зафиксировать реакцией с серой,ведущей к образованию соответствующих имидазолтионов 21 с высокими выходами(Таблица 8).

Следует отметить, что реакция протекает в необычно мягких условиях, прикомнатной температуре, в отличие от условий, использованных в литературе дляполучения имидазолтионов.135Таблица 8. Синтез имидазолтионов 21 из илидов 19№ п/п1R1PhR2PhR3Me19aВыход 21, %a, 802Ph4-ClC6H4Mebb, 813Ph4-NO2C6H4Mecc, 9344-BrC6H43-BrC6H4Medd, 925PhPhPhee, 916Ph4-BrC6H4Phff, 807Me4-MeOC6H4Phgg, 908Ph4-ClC6H4Bnih, 80623.3.4. Гидролиз (1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазол-3-ий бромидов.Синтез бетаинов – 4-(1H-имидазол-3-ий-3-ил)-1H-пиррол-2-карбоксилатовГидролиз эфирной группы в солях 17 и илидах 19 требует намного более жёсткихусловий, чем использованные для генерирования илидов 19 из солей.

Кипячение 17b сNaOH в растворе MeOH/H2O 2:1 или LiOH в растворе ТГФ/H2O 9:1 не привело кгидролизу CO2Me-группы. Только кипячение 17b с LiOH в растворе диоксан/вода 9:1позволило получить литиевую соль 22b. Бетаин 23b был выделен с количественнымвыходом после обработки 22b эквимолярным количеством трихлоруксусной кислоты.Гидролиз илида 19a привел к более низкому выходу бетаина 22а из-за большейрастворимости продукта в воде.Бетаины 23 могут, в принципе, существовать в таутомерном равновесии ссоответствующими карбоксизамещенными илидами 24 и N-гетероциклическимикарбенами25.РасчётыметодомDFTB3LYP/6-31+G(d,p)относительнойтермодинамической стабильности таутомеров 23-25 показывают, что растворительоказывает определяющее влияние на положение равновесия.

Бетаины 23 являютсянаименее стабильными таутомерами в газовой фазе, тогда как в растворителе – наиболеестабильными, и, следовательно, эта форма должна доминировать в растворе. Следуетотметить, что согласно расчету концентрация карбена 25 в растворе должна бытьпренебрежимо малой и гораздо меньшей, чем карбена 20 в равновесии 19/20. Поэтомунеудивительно, что соответствующие имидазолтионы не удалось получить реакцией 23ас серой ни в ТГФ (20 °С или кипячение) ни даже в кипящем диоксане.63Таблица 9. Относительные свободные энергии Гиббса илидов 24, карбенов 25 ибетаинов 23 в различных средах (298 K, DFT B3LYP/6-31+g(d,p) с использованиемсольватационной модели PCM)Равновесие 242523(ΔG24-23 / ΔG25-23, ккалмоль-1)№Равновесная система 24/25/23п/пГазоваяфазаCH2Cl2ТГФДМСО1a, R1 = R2 = Ph, R3 = Me-11.4/-8.61.5/16.0-4.0/20.02b, R1 = Ph, R2 = 4-ClC6H4, R3 = Me-12.4/-9.01.2/15.70.5/14.64.0/20.53с, R1 = R2 = R3 = Ph-11.6/-8.81.9/14.4-4.0/17.94d, R1 = Ph, R2 = 4-ClC6H4, R3 = Bn-10.9/-7.01.8/16.3-3.8/20.15e, R1 = R2 = Ph, R3 = 4-MeOC6H4-11.3/-9.12.1/14.1-4.3/18.0Строение бетаинов 23 было изучено с помощью спектров ЯМР и рентгеноструктурного анализа (для соединения23b).

По данным РСА длины связей С24О1 и С24-О2 имеют одинаковую длину.Этот факт и сравнение длин связеймолекулы полученных методом РСА сданными, полученными с помощьюквантово-химических расчетов методомDFTB3LYP/6-31+G(d,p)длятрехтаутомерных форм (илид 24, карбен 25Рис. 4. Молекулярная структура бетаина23bпредпочтение бетаиновой структуре. Так, по данным РСА длины связей С24-О1 и С24-О2ибетаин23),позволяютотдатьравны 1.255(2) Å. Согласно расчету, те же длины связей составляют: бетаиновыйтаутомер 23b 1.246 и 1.261 Å; илидный таутомер 24b 1.226 и 1.362 Å; карбеновыйтаутомер 25b 1.376 и 1.216 Å. Таким образом, совокупность полученных данных64позволяет заключить, что бетаин 23b является термодинамически намного болеестабильной структурой, чем соответствующие илид 24b и карбен 25b как в растворе, таки кристаллическом состоянии.3.4. Каталитический синтез 1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол3-ил)пиридиний бромидов и однореакторный синтез эфиров 4-амино-1Hпиррол-2-карбоновой кислоты3.4.1.

Синтез 1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)пиридиний бромидов доминореакцией изоксазолов с пиридиниевыми солями в условиях гибридногоэстафетного катализаНедавновнашейлабораториибылонайдено,105чтоприреакцииN-фенацилпиридиниевых солей 4 с 2Н-азирином 15 в присутствии триэтиламина вхлористомметиленеприкомнатнойтемпературеобразуются1-(1Н-пиррол-3-ил)пиридиниевые соли 26 с выходами 70-90%. Предполагаемый механизм этоговзаимодействияаналогиченмеханизмуреакцииимидазолиевыхсолей3с2Н-азиринами.Мы предположили, что по аналогии с представленными выше домино процессами(раздел3.2)можноосуществитьсинтез1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)пиридиниевых солей 27 исходя из 5-алкоксиизоксазолов 7 и фенацилпиридиниевыхилидов без выделения промежуточных азиринов.Этот подход представлялсяперспективным, поскольку он мог открыть путь к простому синтезу производных 4аминопиррол-2-карбоновой кислоты 28 через расщепление пиридиниевых солей 27 поЦинке (Схема 4).13665Схема 4.

Предполагаемый механизм синтеза пирролилпиридиниевых солей иаминопирролов из изоксазолов 7 и пиридиниевых солей 4Производные4-аминопиррол-2-карбоновойразнообразнуюбиологическуюстроительнымиблокамиактивность,синтеза137-141длякислотыявляясь,вчастности,биосинтеза142идемонстрируютважнымипиррол-содержащихполиамидов, обладающих антибактериальными, противовирусными и цитотоксичнымисвойствами.143,144 Использование производных 4-аминопиррол-2-карбоновых кислот всинтезе различных гетероциклических структур и ансамблей с другими гетероцикламипозволяетполучитьтакиесоединения,какингибиторыполи(АДФ-рибозил)полимеразы-1,145 ингибиторы Аврора киназ и циклин зависимой киназы-1,146антагонисты рецепторов андрогенов,147 ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (PDE4).1484-Амино-2-карбоксилатымогутбытьполученывосстановлениемсоответствующих нитро-139,145,149, нитрозо-150, азосоединений151 и азидов152 илиаминодекарбоксилированием алкил 4-карбоксипиррол-2-карбоксилатов посредствомперегруппировки Курциуса153.

Серия бензил 4-(R,R’-амино)-1Н-пиррол-2-карбоксилатовбыласинтезированареакциямибензиловогоэфираN-(9-фенилфлуорен-9-ил)-4-оксопролина с первичными и вторичными аминами. Бензил4-аминопиррол-2-карбоксилатсоответствующегополучалипутемприN-аллилпроизводногодиметилбарбитуроваякислота.1544-аминопирролаациклическогоизОписанудалениядействиипримерзащитнойгруппысреагентаPd(PPh3)4/N,N-образованияпроизводногопредшественникациклизациейдиметил2-((циано(фенил)метил)амино)бутандиоата, приводящей к диметил 4-амино-5-фенил1Н-пиррол-2,3-дикарбоксилату.15566Также описаны два подхода к 4-аминопиррол-2-карбоксилатам, включающиеобразование двух связей пиррольного цикла. В первом случае двухстадийный процессведет к образованию связей С2-С3 и С4-С5 аминопиррола.

Так, N,O-ацеталиакцепторно-замещённых кетенов реагируют с диметилтетразин-3,6-дикарбоксилатами,приводя к тетразамещённым пиридазинам посредством [4+2]-циклоприсоединения(Схема 5, реакция 1). Последние соединения, имеющие в качестве заместителейакцепторную группу, первичную амино- и две сложноэфирные группы, претерпеваютвосстановительноесужениецикла,даваясоответствующие4-аминопиррол-2,5-дикарбоксилаты.156 Второй подход включает образование связей N-C2 и С3-С4пиррольного кольца в результате реакции 3-амино-2-фенилкарбамоил-2Н-азирина сдиметилацетилендикарбоксилатом,котораяприводитк3-амино-4,5-диметоксикарбонил-2-фенилкарбамоилпирролу, но с низким выходом (схема 5, реакция2).157Схема 5. Стратегии синтеза 4-аминопиррол-2-карбоксилатов, включающие образование2-х связей пиррольного циклаЧтобырасширитьприменениепроизводных4-аминопиррол-2-карбоновойкислоты в медицинской химии необходимо развитие новых методов их синтеза, так какизвестные методы не позволяют синтезировать соединения с широким наборомфункциональных групп и имеют ограничения по варьированию заместителей вположениях 1, 3 и 5.

Предлагаемый нами новый подход к конструированию674-аминопиррол-2-карбоксилатного фрагмента включает, в отличие от известныхподходов, формирование связей C3-C4 и N-C5 пиррольного фрагмента (Схема 5,реакция 3).Таблица 10. Синтез пирролилпиридиниевых солей 27№ п/п1R1PhR22-BrC6H4R3/ R3+ R3H7+47a+4aВыход 27, %a, 712PhPhH7a+4bb, 843Ph4-ClC6H4H7a+4cc, 754Ph4-NO2C6H4H7a+4dd, 6454-BrC6H43-BrC6H4H7f+4ee, 7164-MeOC6H43-BrC6H4H7g+4ef, 707MePhH7h+4bg, 498Me4-ClC6H4H7h+4ch, 669Me4-MeOC6H4H7h+4fi, 6310Ph4-ClC6H4(CH=CH)27a+4gj, 34По литературной методике синтез солей 26 из азиринов проводят при комнатнойтемпературе в хлористом метилене.105 Однако, поскольку для превращения 3-арил-5метоксиизоксазолов 7 в азирины 8, катализируемого FeCl2, предпочтительнымрастворителемявляетсяацетонитрил,3-фенил-2Н-азирин-2-карбоксилата5-метокси-3-фенилизоксазола7a)8bпробная(продуктасреакцияструктурнойметилизомеризацииN-[2-(2-бромфенил)-2-оксоэтил]пиридинийбромидом 4а была проведена в ацетонитриле.