Диссертация (Внутримолекулярная циклизация гидроксилактамов, включенных в конденсированные и спироциклические соединения, как метод направленного синтеза гетероциклических систем), страница 5

Атака катионом происходит по менее замещенному атому углерода алкена, как и в предыдущих случаях (образование 124 и 125).Схема 41OOR2NRNRBF3*Et2O,HR3R2CH2Cl2, rt1RR1OH126127(45-93 %)R3R = H, CH3, CH2PhНа основе аналогичной внутримолекулярной реакции гидроксилактамов 128a-d вприсутствиипара-толуолсульфокислотывработе[221]полученыизомерныеизоиндоло[2,1-a]изохинолины 129 и 130. Из реакционной смеси при получении 130bвыделено соединение 131, содержащее семичленный цикл. Образования побочногопродукта 131 можно избежать, если реакцию проводить в присутствии трифторуксуснойкислоты вместо PTSA (выход 130b в таком случае составил 91 %) [221].Схема 42OOPTSANONNtoluene, reflux, 4hR1OHR1R2R2128a-dИсходноесоединение128a128b128c128dR2129a-d130a-dR1R2ПродуктВыход, %HHCH3CH3CH3PhCH3Ph130a130b129c129d9365а9593а) из реакционной смеси выделен продукт 131ON131В работе [222] осуществлен синтез аналога алкалоида (+)-гелиотридина (heliotridine) 133 с помощью внутримолекулярной циклизации гидроксилактама 132.

Для генерации29ацилиминиевого катиона использовали методику, предполагающую промежуточноеобразование мезилатного производного.Схема 43SAcOOHCH3SO2ClAcOEt3N, CH2Cl2,-20 to 20 oCNOSSHOSHCH2OHHNNOO132134(+)-heliotridine133 (68 %)В качестве нуклеофила в N-ацилиминиевых реакциях может выступать не толькоалкен, но и диены. Например, при протонировании индола 135 образуется катион 136,атакующий диеновую систему с образованием иона 137, превращающегося в конечныйпродукт 138 в ходе взаимодействия с муравьиной кислотой, как показано на схеме 44[223].Схема 44H3CH3CHCOOHNNR+R135R = Boc, CO2Me136NNRRH(O)COCH3CH3137138На схеме 45 показан пример синтеза никотиновых производных на основе взаимодействия диеновых соединений 139 и прекурсоров ацилиминиевого катиона 140 [105].Предложенный авторами механизм образования пиридиниевого цикла следующий:сгенерированный в результате реакции гидроксильного производного пирролидина итрифлата цинка ацилиминиевый катион 142 взаимодействует с диеналем 139, даваяпромежуточное соединение 143, находящееся в равновесии со своей таутомерной формой30144.

Последняя в результате аза-перегруппировки Коупа образует дигидропиридин 145, вкислой среде отщепляющий молекулу воды, что приводит к пиридиниевой соли 141 [105].Схема 45.OR2HOZn(OTf)2,nNR2OnNDCE, reflux+NOTf-OR3NR1HOOR2R11391401141 (17-86 %)23R = n-Bu, CH2Ph, PMB; R = H, Me, OMe, Br; R = Me, CH2Ph, t-Bu; n = 1,2.OR2N+R2nN+R2nnN-HOORO3HNNR1R142HHOOR3ON1R143144R2H+nN-H2OHONOR3O13OORR1R2N+NnOR3OR1145141Интересный пример синтеза гельземина (gelsemine), вещества растительногопроисхождения, описан в работе [224]. Одна из ключевых стадий построения скелетаэтого соединения – внутримолекулярная циклизация ацетокси-лактама 146 с участиемфрагмента силилового эфира енола, приводящая к образованию полициклическогопродукта 147.Схема 46TIPSOOBF3*Et2OONHOHCH2Cl2ONOAcNNMeMeOMe146147 (70 %)O148gelsemineN-Ацилиминиевые катионы могут также присоединяться к тройной связи.

Так,катион 150, генерированный электрохимическим окислением триметилсилилированного31карбамата 149 выступает в роли диена в реакции Дильса-Альдера, взаимодействуя сфенилацетиленом, в результате чего образуется продукт 151 с выходом 46 % [152].Схема 47n-BuNanodic oxidationTMSMeOOn-BuN+MeO149PhOn-BuNOO151150PhНа схеме 48 показана другая реакция, также включающая стадию электрохимической генерации катиона: соединения 152a,b окисляли на аноде, образовавшийся приэтом ион взаимодействовал с метанолом с образованием метоксипроизводных 153a,b.Последние в присутствии четыреххлористого титана претерпевали ацилиминиевуюциклизацию в бициклические промежуточные продукты 154a,b, в результате озонолизакоторых получены кетоны 155a,b [225]. На основе последних могут быть синтезированысоединения 156a,b – ингибиторы ангиотензина, препараты, применяемые для регулировкикровяного давления.Схема 48OMeO2COMeO2CCO2MeNanode oxidationnCO2MeNnMeOHOMeCH3152a: n = 1b: n = 2TiCl4CH2Cl2, -78 oCCO2MeOMeO2COMeO2CNHO2CNnnOH3CHO2COCO2MeNO3, then Zn/AcOHnCH3153HOCl1541551562.2.1.3.

Реакции с элементорганическими соединениямиРанее уже был приведен пример реакций ацилиминиевого катиона с литий- имагнийорганическими соединениями (см. схему 16), однако, этот реакционноспособныйионможетреагироватьскремний-,олово-,бор-иалюминийорганическимисоединениями.32Кремнийорганические соединения часто используются в ацилиминиевой химии длясоздания связей углерод-углерод, в частности, для введения алкильных или алкенильныхзаместителей в α-положение к атому азота лактамного цикла [226-230]. Классическийвариант такой реакции показан на схеме 49: при взаимодействии карбамата 157 ссиланами в присутствии BF3*Et2O, TiCl4 или каталитического количества Sn(NTf2)4получены продукты 158 [226,227].Схема 49R'SiR3OHNR'NLewis acidCO2BnCO2Bn157158R = Alk, Alkenyl, Ar; R’ = Me, n-BuСтоит отметить, что количество заместителей, которые можно ввести в молекулутаким способом очень велико: заместитель R', показанный на схеме 49 может бытьалкилом, либо содержать кратные связи, карбонильные и тиольные группы.Вработах[228,229]описансинтезалкалоидовиндолизиновогорядасиспользованием последовательности ацилиминиевая реакция – метатезис диена с замыканием цикла.

При взаимодействии ацетоксилактама 159 с аллилтриметилсиланом илиаллилтри(н-бутил)станнаном в присутствии четыреххлористого титана было полученосоединение 160, являющееся исходным для синтеза индолизина 161.Схема 50AcOAcOAcOAllylSiMe3AcON159OTiCl4,CH2Cl2, 0 oCGrubbs' I catalystN160 (73 %)OCH2Cl2HNO161 (82 %, de 95 %)Еще один путь к индолизиновым алкалоидам – взаимодействие алкоксилактама 162с (триметилсилил)метилмагнийхлоридом в присутствии треххлористого церия, в результате которого образуется соединение, в условиях реакции теряющее алкокси-группу, зачем следует ацилиминиевая циклизация и уход триметилсилильного фрагмента, приводящие к продуктам 163 и 164 в соотношении 4:1 и с общим выходом 90 % [230].33Схема 51OOEtNHMe3SiCH2MgCl,CeCl3 then HClOCO2EtH3CONH3C162HNH3C163164-Me3Si+Me3SiCH2MgClO+NSiMe3H3CИнтересный пример внутримолекулярной циклизации триметилсилил-замещенногосоединения 165, в результате которой образуется бициклический продукт 166, описан вработе [98].Схема 52H2COHCH2CCTMSTMSOTfNNCH2Cl2, 0 oC to rtOO165166 (70 %)Там же было показано, что при попытке синтеза аналогичных продуктов,содержащих шестичленный цикл, вместо аллена образуются диены 168 и 169; авторыобъясняют это тем, что атака ацилиминиевого катиона проходит непосредственно поалленовому фрагменту исходного 167 [98].Схема 53CH2OHCHHTMSOTfNTMSEtONCH2Cl2, 0 oC to rtEtO167N168EtO169В качестве источника нуклеофила, взаимодействующего с N-ацилиминиевымионом могут выступать борорганические соединения [231].

При взаимодействиисоединения 170 с бор-производным 171 образуется продукт 172 в виде единственного34диастереомера. Авторы [231] объясняют этот факт, тем, что в ходе реакции образуетсякомплекс 173 с участием фрагмента С3-ОН и атома бора.Схема 54OHOHOBNOCbz170HOBF3*Et2ONCH2Cl2, -78 to 23 oC171Cbz172OBOHON+Cbz173Реакцию ацилиминиевого катиона, генерированного из алкоксилактама 175, сацетиленом 174 в присутствии триметилалюминия и циклопентадиенильного комплексациркония, формально можно рассматривать как кислотно-катализируемое присоединениекатиона к тройной связи [232]. Считается, что на первой стадии этой реакции происходитцирконий-катализируемое образование алюминийорганического соединения, которое ивзаимодействует с ацилиминиевым катионом.Схема 551) Cp2ZrHCl,2)OONPh(n-Bu)175OPivNPhMe3Al, CH2Cl2, rt174176(83 %) (n-Bu)352.2.2.

Формирование связей углерод-гетероатомв химии N-ацилиминиевых катионов2.2.2.1. Образование связей углерод-кислородМожно выделить два основных типа реакций N-ацилиминиевых катионов с Онуклеофилами: непосредственное образование связи углерод-кислород и, как их называютв литературе, инициируемые кислородом перегруппировки с участием ацилиминиевогоиона [233].Группой французских ученых было установлено, что при реакции гидроксилактамов 177a,b с трифторуксусной кислотой происходит образование продуктов перегруппировки 178a,b вместо классических продуктов 179a,b. В случае йод-замещенного аналога177 была получена смесь 178с и 179с 1:1 [234].Схема 56IROHOOTFANONNNNNCH2Cl2, rtORO177a-c178a-c179cOH+R-H+R+OOO+NNNNNO181a-c180a-cOOR+N182a-c177-182: а R = H; b R = 3,4-(O-CH2O); c R = 2-IПредложенный механизм перегруппировки включает промежуточное образованиеоксониевого иона 181, как показано на схеме 56, и разрыв связи С–О с образованиемнового ацилиминиевого катиона 182, при взаимодействии которого с ароматическимядром получается продукт 178a-c [234].

В этой же работе подобные продукты перегруппировки, включающие промежуточное образование ониевого иона, наблюдались и для рядадругих объектов [234,235].В работе [236] показано, что гидроксилактамы 183a-d, содержащие заместители вгидроксиэтильном фрагменте, способны стереоселективно циклизоваться в присутствиикислот, давая продукты 184a,b или 184c,d и 185c,d (в соотношении 2:1).36Схема 57OONRTFAR2OTFANCH2Cl2, rt, 2hHROOH184a,b1 CH2Cl2,NR1 = HHOHHOOHR1R2 = HH+NHOHOR1221HOH1881872H+NHOH186R1HR1HO1O185c,dminor184c,dmajorH+NNrt, 2h183a-dR2O21R = Н: 184a (R =Me), 184b (R =Et); R = Н: 184,185c (R =Me), 184,185d (R =Ph)Подобную стереоселективность авторы объясняют тем, что, в случае образования184a,b наиболее выгодным является такой подход ацилиминиевого катиона к OH-группе,при котором заместитель R2 и гидроксил анти-расположены по отношению друг к другу(структура 186). Если рассматривать формирование продуктов 184с,d и 185с,d, то дляполучения основного изомера требуется, чтобы крупный иминиевый фрагмент был ванти-положении к R1, как показано на схеме (катион 187), в случае же минорного изомера185с,d такого расположения добиться нельзя, интермедиат 188 является менее выгодным[259], чем 187.