Диссертация (Внутримолекулярная циклизация гидроксилактамов, включенных в конденсированные и спироциклические соединения, как метод направленного синтеза гетероциклических систем), страница 3

Недавно опубликован интересный пример многоступенчатого синтеза,осуществленного в “one-pot”-методологии, включающий в себя фотохимическое окисление фуранов, последующее восстановление получившейся перекиси, и реакцию с13первичным амином с образованием енамида, который был использован для полученияполициклических объектов [143].Схема 14OMeMeOBrOWittig olefinationO1) PPh3, MeCN,50 oC, 2hOOOp-TsOH, toluene,1h, heatingOOo2) Et3N, 50 C, 16h HNNHNDMPDMPOO3031O32 (83 %)Tebbe reactionH2CCpOTiCpCH3CH2AlClHCO2H, 18hCH3NCH3NNTHF, toluene,-40 to 23 oCH3CH3COH3COCH3H(O)COH3C33CH3O35(51 %, for 2 steps)342.1.4. Окисление α-углеродного атома амидовЭлектрохимическое окисление α-углеродного атома N-алкил-замещенных амидов –достаточно широко распространенный способ генерации ацилиминиевых ионов [144,145],который часто называют методом Шоно, «Shono electrooxidation», по имени ученого,первым продемонстрировавшего возможность применения такого пути для созданияновых связей углерод-углерод или углерод-гетероатом [146].

Синтез, осуществленный егонаучной группой в 1981 году, показан на схеме 15.Схема 15OOanodicoxidationMeONMeOHCO2Me36OTiCl4,CH2Cl2NN+NCO2MeCO2Me37 (52 %)MeO2C3839 (50 %)OЭтот пример применения анодного окисления α-метиленовой группы амида,приводящего к генерации ацилиминиевого катиона, уже можно назвать классическим. Вданном случае образующийся ион сначала улавливается растворителем, давая соответствующее метоксилированное соединение 37. Такой прием в англоязычной литературе14обычно обозначается как «solvent trapping» [147-149].

Впоследствии происходит такназываемая регенерация N-ацилиминиевого иона с помощью кислоты Льюиса, дающаякатион 38, взаимодействующий с енольной формой кето-группы, что приводит кобразованию продукта внутримолекулярной циклизации 39 [146].Существует другой способ проведения подобных реакций, позволяющий избежатьвыделения алкоксилактама и последующей его обработки с помощью кислоты,называющийся «cation pool» и заключающийся в том, что к электрохимическисгенерированным ацилиминиевым ионам добавляют нуклеофильный реагент, например,металлорганическое соединение [150-153].

С использованием данной методологии можнополучить алкил- и арилзамещенные карбаматы [150-153]. Например, в ходе электрохимического окисления соединений 40 образуется катион 41, при взаимодействии которого слитий- или магнийорганическими реагентами образовывались продукты 42 с достаточнохорошими выходами (45-72 %).Схема 16R2low temperatureelectrolysisR1R2R2R3 MR1N+NCO2MeCO2Me12R3NCO2Me41R , R = Alkyl, R = Alkyl, Alkynyl, Aryl40R1423При наличии двух разных алкильных заместителей на атоме азота в ходеэлектроокисления могут образоваться разные ацилиминиевые катионы и, соответственно,разные продукты взаимодействия этих ионов с нуклеофильными реагентами.

В работе[149] показано, что для соединения 43 предпочтительным является образование продукта44, вместо термодинамически более выгодного 45, независимо от объема заместителя R иразмера цикла (5 или 6). Подобную региоселективность реакции окисления авторыобъясняют тем, что она протекает при кинетическом контроле.Схема 17nnnanodic oxidationMeONCO2R144R2MeOHNCO2R143R2anodic oxidationMeOHR2NOMeCO2R145Помимо электрохимического окисления связи С–Н в амидах, для генерацииацилиминиевых катионов могут быть использованы олово- серо- или кремнийфункционализированные производные [146,154,155].

Например, в ходе метоксилирования1546 образовывалась смесь продуктов 47 и 48, тогда как из фенилтио-замещенногокарбамата 49 получалось исключительно соединение 47 [156,157].Схема 18OMePhNCO2Meanodic oxidationPhMeOHCH3CO2MePhCH346NCO2MeMeO47 (35 %)48 (65 %)OMeSPhPhNNCH3CO2Meanodic oxidationMeOH49PhNCO2MeCH347 (92 %)Наряду с описанными выше методами прямого окисления, встречается и каталитическое окисление.

Как правило, оно применимо к серо- или кремний-функционализированным амидам [158,159] и позволяет создавать связи углерод-гетероатом; в работе [158]таким путем был введен атом фтора в -лактамный цикл (схема 19).Схема 19SPhBrNOFanode oxidation,(2,4-Br2C6H3)3NBrNEt3N*HF, MeCNO5051Существуют и другие способы окислительной генерации ацилиминиевых катионов,включающие в себя химическое окисление [50,160], радикально-окислительные методы[161-163], но они имеют большое количество ограничений и редко используются.2.1.5. Декарбоксилирование α-амидокислотПомимо вышеописанного окисления связей С–Н (или C–S), существует еще иокислительное декарбоксилирование α-амидокислот, в результате которого такжеобразуются ацилиминиевые катионы [50,160].

Существует ряд методик [164-168],основанных либо на использовании окислителей – производных гипервалентного иода(PhIO/I2 или PhI(OAc)2/I2), либо на классическом электрохимическом окислении. Для16демонстрации возможностей этого способа на схеме 20 приведен пример анодногоокисления соединения 52, приводящего к О-ацилированому гидроксилактаму 53,поскольку в качестве ловушки для ацилиминиевого катиона использовалась уксуснаякислота с каталитическим количеством ацетата натрия. При обработке лактама 53 TiCl4был получен бициклический продукт 54 [168].Схема 20ONCO2HOOAcNanodic oxidationTiCl4NaOAc, AcOH, MeCNCO2MeONCH2Cl2, rt, 3hOCO2MeOCO2MeO5253Ацилиминиевыекатионымогут54 (71 %)бытьгенерированытакжеразложениемхлорангидридов -амидокислот [169]. Пример подобного превращения показан на схеме21: хлорангидрид 55 при нагревании в присутствии AlCl3 трансформируется в трициклический продукт 56 алкалоидной структуры.

Известно, что соединение 56 не удалосьсинтезировать классическим гидроксилактамовым путем [169].Схема 21OCOClNAlCl3NAcOCH2Cl2, heatingPh55NNAc56 (49 %)2.1.6. Ацилирование иминовВероятно, наиболеепрямым путем кN-ацилиминиевым ионам являетсяацилирование N-алкил- или N-арилиминов с помощью карбоновых кислот [170,171],хлорангидридов [172-174], сложных эфиров [175,176] и ангидридов кислот [177-181] иликетенов [182,183]. На схеме 22 показан пример применения подобных реакций дляпостроения гетероциклических систем: при взаимодействии имина 57 и хлорангидридафенилуксусной кислоты 58 был получен бициклический продукт 59 [172].17Схема 22ONPhNOPhAlCl3, DCE,Ph80 oC, 1hClNO2NO25759 (61 %)582.1.7.

Реакции циклоприсоединения и циклизацииКрайне интересным подходом к ацилиминиевым катионам являются реакциициклизации, среди которых особо следует упомянуть 1,3-диполярное циклоприсоединение и реакцию Дильса-Альдера [184-186].Для иллюстрации применения такого типа процессов можно рассмотреть примертандемного синтеза, включающий реакции циклизации и циклоприсоединения (схема 23).При взаимодействии соединения 60 с каталитическим количеством перфторбутирата родия образовывался реакционноспособный интермедиат 61, который подвергался внутримолекулярному циклоприсоединению, в результате которого получен полициклическийпродукт 62 с хорошим выходом.

Последний в присутствии эфирата трехфтористого борациклизовался с образованием структуры 63 алкалоидного типа [187,188].Схема 23O(CH2)4CO2EtO+OCO2EtNRh2(pbf)4(CH2)4CH2Cl2, 24hN2NODMPDMP6061EtO2COMeOONBF3*Et2O,NCH2Cl2,0 to 23 oC, 3hOHHDMP62 (98 %)OMeOCO2Et63 (91 %)18Каскад «реакция Пуммерера / циклоприсоединение по Дильсу-Альдеру / ацилиминиевая циклизация», осуществленный на примере соединения 64, привел к эритриновомупроизводному 67 [189,190], как показано на схеме 24.Схема 24DMPEt(O)SOPummerer reaction(CF3CO)2O, Et3NONDiels-AldercyclizationNOOoCH2Cl2, 0-23 C, 5 minSEtDMPCO2EtOEtO2C6465EtSMeOOp-TsOH,NCO2EtNOMeOtoluene, reflux, 1hOCO2EtDMPO6667 (64 %)2.2. Химия ацилиминиевых катионовРеакции N-ацилиминиевых ионов – это крайне интересная и постоянно развивающаяся и дополняющаяся новыми примерами (как превращений, так и синтезируемыхобъектов) часть современной химии.

Можно было бы классифицировать их и по типуисходных соединений, и по структуре продуктов, но мы бы хотели рассмотретьацилиминиевые реакции с точки зрения вновь образующихся связей, особый акцент делаяна синтезах природных соединений, а также особенностях стереохимии ацилиминиевыхреакций.2.2.1. Реакции, приводящие к образованию связи углерод-углерод2.2.1.1.

Реакции с участием ароматических нуклеофиловГенерированные одним из описанных выше способов N-ацилиминиевые катионыспособны вступать в реакции с аренами, причем, существуют примеры как внутри19молекулярных, так и межмолекулярных процессов этого типа. На основе ацилиминиевойциклизации можно осуществить построение пяти-, шести, семи- или восьмичленныхциклов (примеров синтеза соединений с большими размерами колец пока немного).Итальянскими учеными был разработан подход к синтезу тетрациклическихсоединений на основе замещенных индолов 68.

Как показано на схеме 25, в ходе внутримолекулярной конденсации образуется гидрокси-замещенный амид 69, в присутствииTFA дающий ацилиминиевый катион 70, атакующий индольное ядро с образованиемпродукта 71 [191].Схема 253ROnnR3R1R1TFA, CH3CN, refluxNHNONR2ONR2CH3CH36871 (10-93 %)R3R1NR2CH369R3nHONR1OR2nNN+OCH370R1, R2 = H, OMe; R3 = H, CH3, 4-OMeC6H4; n = 1-3.Установлено, что выход целевого продукта значительно возрастает (с 10 до 5090%), если заместитель R3 – донор, тогда как введение метокси-групп в положения 5 и 6(R1 и R2) индольного цикла значительного эффекта на выход образующегося соединения71 не оказывает [191].Интересные примеры спиро-сочлененных лактамов получены британскими исследователями.