Диссертация (Внутримолекулярная циклизация гидроксилактамов, включенных в конденсированные и спироциклические соединения, как метод направленного синтеза гетероциклических систем), страница 2

Присоединение нуклеофилов к имидамВероятно, наиболее удачной и широко используемой методикой для синтезапредшественников N-ацилиминиевых катионов, гидроксилактамов, является селективноеприсоединение гидрид-иона к одной из карбонильных групп циклических имидов[29,47,50].Какправило,исследователи,занимающиесяацилиминиевойхимией,заинтересованы в региоселективности, но не в стереоселективности этих реакций,посколькунапоследующуюциклизациюконфигурацияуглеродногоатомасгидроксильной группой не влияет (т.к. ацилиминиевый ион – плоская частица).Существует достаточно большое количество методик селективного восстановленияодной карбонильной группы до гидроксильной.

Наиболее широко используются: (1) восстановление борогидридом натрия в присутствии сильной протонной кислоты в метанолепри 0 ºС [88-90]; (2) использование NaBH4 в этаноле или метаноле при отрицательныхтемпературах [91-94]; (3) реакция с диизобутилалюминийгидридом в толуоле или другомподходящем растворителе при -78-(-20) ºС [78,95-99]. Боргидрид натрия требует особыхусловий для предотвращения восстановительного раскрытия имида, как правило, этопонижениетемпературыиограничениеколичествавосстанавливающегоагента[47,50,100]. Помимо перечисленных выше источников гидрид-иона, используются такжетриэтилборгидридлитияилинатрия[101-105],NaEt2AlH2[106],BH3*THFскатализатором [107] или тот же NaBH4, но в присутствии солей – хлорида церия,перхлората магния и др.

[100,108,109].Несимметрично замещенные циклические имиды, как правило, восстанавливаютсяборогидридом натрия по стерически более затрудненной карбонильной группе[60,109,110]. Реакции с диизобутилалюминий гидридом, наоборот, протекают по более9стерическидоступнойкарбонильнойгруппе[60,110].Естьрядсвидетельств,указывающих на то, что, помимо стерических эффектов, на реакции восстановленияоказывают влияние также электронные факторы [100,108,111-114].Авторыработы[109]исследоваливозможностьсинтезарегиоизомерныхгидроксилактамов при использовании разных восстановителей. С NaBH4 основнымипродуктами восстановления имидов 16a-e были 17a-e, однако, при проведении реакции вприсутствии хлорида церия или SmCl3 региоселективно образовывались 18а-е, те жепродукты получали при применении диизобутилалюминий гидрида вместо борогидриданатрия.Схема 8OOHNreducing agentLewis acidRNORNRMeOH, 0oC, 0.5 hOO16a-eOH17a-e18a-eR = H, Ph, Allyl, CH2Ph, CHPh2Изменение региоселективности при добавлении к борогидриду хлорида церия илипри использовании диизобутилалюминий гидрида в работе [109] объясняют тем, чтокарбонильная группа С5О лучше комплексуется катионом металла.

Последний фактобъясняют стерическими препятствиями, возникающими при образовании комплекса сучастием C2O, находящейся рядом с метильной группой.Схема 916 + NaBH4/CeCl3or DIBAL-HOH--HHCH3MNORO5NR2OOCH3MO5N2NORROH1718minormajorВ случае взаимодействия атома металла (церия или алюминия) с кислородомкарбонильной группы С5О для комплексообразования стерических затруднений нет.Поэтому региоселективность реакции восстановления меняется на противоположную придобавлении хлористого церия или замене NaBH4 на DIBAL-H.В работах [111-112] изучали региоселективность восстановления пирроло[3,4b]пиридин-5,7(6Н)-дионов 19a-h (схема 10) с помощью борогидрида натрия. Установлено,10что при температуре -20 ºС и ниже основными продуктами реакции были 20a-h и 21a-h(причем, выход 20a-h >> 21a-h), тогда как при повышении ее до нуля и выше наблюдались значительные количества соединений 22a-h – продуктов восстановительногораскрытия имидного кольца.

Преимущественное образование региоизомера 20a-h можнообъяснить тем, что атом азота пиридинового кольца, являющийся акцептором поиндуктивному эффекту, понижает электронную плотность на ближайшей к немукарбонильной группе, делая ее более доступной для атаки гидрид-ионом по сравнению сдругой С=О. В работе Конопиковой эта гипотеза подтверждена с помощью квантовохимических расчетов [100,108].Схема 10OOHNONNaBH4NROONNNRCHCl3/MeOH,-20oC, additiveNRNHRCH2OHO19a-hOH20a-h21a-h22a-hR = Alk, ArПомимо восстановления имидов 19a-h борогидридом натрия, Гото и его коллегиисследовали влияние добавок перхлоратов магния, лития, серебра или цинка населективность данных реакций.

При добавлении перхлоратов лития, серебра и цинкарегиоселективность реакции оставалась на прежнем уровне, тогда как при добавленииMg(ClO4)2 - возрастала (с 70 до 99 %) [111].Схема 112+Mg2+MgON19a-hO-HNNaBH4OHNHNRNRH+NRMg(ClO4)2OA1OOA220a-hДанный результат объясняется тем, что ионы магния способны образовыватьхелатный комплекс А1 с участием атома азота пиридинового цикла и ближайшей к немукарбонильной группы, поэтому атака гидрид-ионом происходит именно по ней, даваядругое комплексное соединение А2, которое при обработке кислотой превращается вжелаемый продукт, как показано на схеме 11 [111].Металлорганические реагенты могут селективно присоединяться к имидам собразованием гидроксилактамов, имеющих третичный реакционный центр.

Известно11большое количество процессов, в которых принимают участие реактивы Гриньяра [115119] или литийорганические соединения [120-125], есть также примеры их синтеза наоснове кремнийорганических соединений с катализом CsF [126], производных цинка [127]и других [128].Как правило, реакции с участием литийорганических соединений проводят придостаточно сильном охлаждении (-78-(-20) ºС) и часто в токе инертного газа, а в качестверастворителей используют эфир, тетрагидрофуран или диоксан [50,120-125], тогда какреактивы Гриньяра уже не требуют столь сильного охлаждения.

Обычно при пониженнойтемпературе производится добавление RMgX к имидам, затем реакционную смесь могутдаже слегка нагревать [47,50,115-119]. В качестве растворителей, как и в случае литийорганических соединений, используют эфир, THF или диоксан.Региоселективность присоединения литий- и магнийорганических соединений кимидам примерно такая же, как и для реакций восстановления последних с помощьюборогидрида натрия [117,123].

В качестве примера можно привести работу Вернона [112],где описан ряд синтезов гидроксилактамов из имидов 23 с пиридиновым циклом (схема12).Схема 12ONNR1R2MgX, THF,-78 to -20oCHOR2NNR1OO23a-e24a-g (38-99 %)1R = Ph, CH2Ph, (CH2)2Ph, o-PhC6H4, (тиен-2-ил)метил; R2 = Ph, Me, CH2Ph; X = Cl, Br, IКакпоказанонасхеме12,результатомвзаимодействияразличныхмагнийорганических соединений (PhMgBr, MeMgI и PhCH2MgCl) с арил- или арилалкилзамещенными имидами 23a-e были продукты 24a-g, полученные в виде единственногорегиоизомера. Можно предположить, что в данном случае, как и в описанных вышепримерах, атака происходит, во-первых, по более активной карбонильной группе [111],во-вторых, возможно образование хелатного комплекса с участием магния, атома азотапиридинового кольца и кислорода ближайшей к нему С=О.122.1.3.

Генерирование катионов на основе енамидовЕнамиды могут образовываться вследствие отщепления воды или спиртов отгидрокси-илиалкоксилактамов,ацилиминиевыекатионыполучаютсяприихпротонировании (см., например, схему 3).При изучении термической конденсации первичных аминов с альдо- икетокислотами, а также их производными наблюдается образование интермедиатовенамидного типа [69,129,130]. Пример подобной реакции показан на схеме 13: принагревании кетоэфира 25 и 2,2-дифенилэтиламина 26 была получена смесь енамидов 27,дающая в кислой среде ацилиминиевый катион 28, стереоселективно циклизующийся втетрациклический продукт 29 [69].Схема 13PhOPhCO2Et130 oC, 24 hPh262527PhPhPPA, 100 oCONNH2PhPh+NNOOH2829Кроме уже названного метода получения полезных в ацилиминиевой химииенамидов, можно упомянуть также отщепление азидов [131,132], ацилирование енаминов[133-137] или олефинирование карбонильной группы имидов по Виттигу [138,139].Интересный пример внутримолекулярной реакции Виттига, приводящей к енамиду 31,которыйпринагреваниивприсутствиипара-толуолсульфокислотывтолуолетрансформируется в соединение 32 алкалоидного типа, показан на схеме 14 [140].Помимо олефинирования имидов по Виттигу, есть также случаи использованияреакции Теббе [50,141] для получения енамидов, применение которой показано на схеме14 [142].