Диссертация (Внутримолекулярная циклизация гидроксилактамов, включенных в конденсированные и спироциклические соединения, как метод направленного синтеза гетероциклических систем)

Санкт-Петербургский государственный университетНа правах рукописиЛедовская Мария СергеевнаВнутримолекулярная циклизация гидроксилактамов,включенных в конденсированные и спироциклические соединения,как метод направленного синтеза гетероциклических системСпециальность 02.00.03 – органическая химияДиссертация на соискание ученой степеникандидата химических наукНаучный руководитель:д.х.н., проф.

Молчанов А.П.Санкт-Петербург2015Оглавление1. Введение42. Химия N-ацилиминиевых катионов (Обзор литературы)62.1. Методы генерирования ацилиминиевых ионов62.1.1. Реакции амидов с карбонильными соединениями72.1.2. Присоединение нуклеофилов к имидам92.1.3. Генерирование катионов на основе енамидов132.1.4. Окисление α-углеродного атома амидов142.1.5. Декарбоксилирование α-амидокислот162.1.6. Ацилирование иминов172.1.7.

Реакции циклоприсоединения и циклизации182.2. Химия ацилиминиевых катионов192.2.1. Реакции, приводящие к образованию связи углерод-углерод192.2.1.1. Реакции с участием ароматических нуклеофилов192.2.1.2. Реакции с соединениями, содержащими кратные связи282.2.1.3. Реакции с элементорганическими соединениями322.2.2. Формирование связей углерод-гетероатом в химии N-ацилиминиевых36катионов2.2.2.1. Образование связей углерод-кислород362.2.2.2. Образование связей углерод-сера и углерод-селен382.2.2.3.

Образование связи углерод-азот423. Обсуждение результатов463.1. Цель и объекты исследования463.2. Синтез изоксазолинов473.3. Реакции восстановления523.3.1. Синтез гидроксилактамов, включенных в бициклические структуры523.3.2. Получение спиро-сочлененных гидроксилактамов563.3.3. Изучение селективности реакций восстановления каркасных структур583.4. Синтез пирроло[2,1-a]изохинолинов и родственных соединений6023.4.1.

Реакции циклизации бициклических гидроксилактамов603.4.1.1. Исследование зависимости селективности реакций циклизации полученных61бициклических гидроксилактамов от длины арилалкильной цепи и природызаместителя3.4.1.2. Изучение влияния структуры арилалкильной цепи на ход реакций66циклизации3.4.2. Циклизация спиросочлененных соединений703.4.3. Реакции каркасных гидроксилактамов с эфиратом трехфтористого бора724. Экспериментальная часть774.1. Синтез исходных и вспомогательных соединений774.2.

Синтез би-, спироциклических и каркасных изоксазолинов844.3. Синтез гидроксилактамов1014.4. Реакции гидроксилактамов с эфиратом трехфтористого бора1185. Выводы1416. Список литературы1437. Список сокращений и условных обозначений1598. Приложение16031. ВведениеПирроло[2,1-a]изохинолиновыйфрагментявляетсяосновойэритриновыхалкалоидов, таких как криспины А и В (crispine), обладающие противораковымисвойствами [1-7], или недавно описанные олерацеин Е (oleracein E) и троллин (trolline) сантибактериальной активностью, полученные из трав, используемых в китайскоймедицине [8-11].

Также известен ряд соединений, выделенных из морских губок,называющихся ламеллариновыми алкалоидами (lamellarin) [12-16], среди них есть,например, ламелларин D с цитотоксической активностью [17-19], противоопухолевыеламелларин I и К [20,21], а также ингибитор HIV-интегразы [22,23] α-20-сульфатламелларина (lamellarin α-20-sulfate). Помимо природных соединений, синтезированобольшое количество их аналогов, также имеющих различные полезные свойства –антивирусные [24,25], антидепрессантные [26] или противоокислительные [27,28].MeORONROHOClNMeONHOHHcrispine B (2)crispine A (1a: R=Me)oleracein E (1b: R=H)trolline (salsoline A) (3)OR11ROMeONMeOOONMeOOR2OOMe MeOOR2OOR3lamellarin D (4a: R1=R2=R3=H)lamellarin -20-sulfate (4b: R1=Me; R2=H; R3=SO3Na)OMe MeOOHlamellarin I (5a: R1=R2=Me)lamellarin K (5b: R1=R2=H)Ввиду всего вышесказанного синтез пирроло[2,1-a]изохинолинов представляетбольшой интерес.

Получение и свойства некоторых соединений этого класса былиописанывобзореМихайловскогоиШкляева[29],атакжевнесколькихэнциклопедических изданиях [30-33], но поиск новых биологически активных веществэтого класса все еще является крайне важной задачей.Среди методов синтеза пирроло[2,1-a]изохинолинов следует выделить: 1,3-диполярное циклоприсоединение N-илидов изохинолина к активированным алкинам илиолефинам [34-42], реакции N-винил-2-пирролидона с арилмагниевыми соединениями [43]и внутримолекулярные каталитические [44, 45], радикально-окислительные [46] иацилиминиевые циклизации [47-50]. Объектом наших исследований стали реакции сучастием высокореакционноспособных N-ацилиминиевых катионов.4Цель работы и решенные задачи. Целью диссертационной работы являетсяисследование внутримолекулярной циклизации гидроксилактамов, полученных изпирролоизоксазолдионов, включенных в конденсированные и спироциклические системы,установление влияния стерических и электронных факторов на легкость и направлениециклизации и разработка эффективных методов синтеза гетероциклических соединений,содержащих изоксазолопирроло[2,1-a]изохинолиновый фрагмент.Для достижения поставленной цели в работе были решены следующие задачи:1.

осуществлен синтез исходных пирроло[3,4-d]изоксазолов и спиро[изоксазолин-5,3'пирролидин]-2',5'-дионов, имеющих различные заместители, а также пирроло[3,4d]изоксазолов, содержащих антрацен-9,10-диильный радикал при С3а и С6а-атомах1;2.определеныусловиядляселективногосинтезаби-испироциклическихгидроксилактамов;3.проведенаоценкавозможностициклизацииполученныхбициклическихгидроксилактамов при разной длине арилалкильного заместителя и изучено влияниеструктуры этого фрагмента на стереоселективность реакции;4.

исследованы N-ацилиминиевые циклизации 5'-гидроксиспиро[изоксазолин-5,4'-пирролидин]-2'-онов;5. изучено взаимодействие каркасных гидроксилактамов с эфиратом трехфтористого бора.Содержание работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора,обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка сокращений иусловных обозначений, списка цитированной литературы и приложения. В литературномобзоре рассмотрены методы генерации и основные реакции и пути применения Nацилиминиевыхкатионов.Основноевниманиеуделеносинтезуалкалоидовиродственных им соединений.

В следующей части работы обсуждаются реакции,приводящие к гидроксилактамам, а также генерирование N-ацилиминиевых ионов на ихоснове и циклизации с их участием. Особый акцент сделан на обсуждении стереохимииполученных полициклических соединений.Апробация работы. Результаты работы представлены в девяти публикациях (тристатьи и тезисы шести докладов). Статьи опубликованы в международных журналахTetrahedron Letters [51] и Tetrahedron [52,53]. Материалы работы были доложены на шестиконференциях [54-59].1В дальнейшем соединения, имеющие данный структурный элемент, будут обозначаться как «каркасные».52. Химия N-ацилиминиевых катионов (Обзор литературы)Ацилиминиевый катион – реакционноспособная частица, способная взаимодействовать с различными нуклеофилами с образованием связей углерод-углерод или углеродгетероатом.

Например, с ароматическими системами ацилиминиевые ионы вступают вреакции типа Фриделя-Крафтса (их обозначают в литературе как N-ацилиминиевые реакции), также он способен взаимодействовать с соединениями, содержащими кратные связи.Есть примеры реакций ацилиминиевых катионов с N-, S-, или другими гетероатомныминуклеофилами, которые представляют особый интерес ввиду их широких возможностей.В последние несколько десятилетий химия N-ацилиминиевых ионов активноразвивается в связи с тем, что значительная часть реакций, идущих по этому механизму,дает возможность синтезировать сложные молекулы (в том числе природные соединенияи их аналоги) на основе простых субстратов с хорошими выходами.2.1.

Методы генерирования ацилиминиевых ионовАцилиминиевые катионы могут быть получены в виде солей с ненуклеофильнымианионами [60-66], однако такие случаи крайне редки, и подобные соединенияиспользуются, в основном, в физико-химических исследованиях. В органическом синтезеэтот реакционноспособный ион обычно генерируют in situ на основе подходящихсубстратов, которые мы рассмотрим ниже.N-Ацилиминиевый катион не образуется в стехиометрическом количестве в ходереакции, а существует в равновесии с ковалентным аддуктом (схема 1)2.Схема 1R+NRXXNR'OR'OСоотношение ионной и ковалентной форм может быть разным в зависимости отприроды аниона и условий реакции [62].

Например, аддукты, образующиеся привзаимодействии бензальдиминов с хлорангидридами кислот, существуют преимущественно в виде α-хлорамидов, а не ацилиминиевых солей [67,68].N-Ацилиминиевые ионы могут терять протон с образованием енамидов (схема 2),но для протекания подобного процесса нужны особые условия (зависит от используемой2Нумерация схем, рисунков и соединений в гл. 1-3 самостоятельная.6кислоты, растворителя и строения иминиевого прекурсора) [50].

В присутствии протонных кислот эта реакция, как правило, легко обратима.Схема 2RR'+NRXR'N- HXR''HHR''OOПомимо енамидов (схема 3), могут образовываться другие побочные продукты,например, димеры [69,70].Схема 3HCO2HONOEtO1N+after aq.treatmentO2N3O-H+NO2ON4ON5В ходе реакции соединения 1 с муравьиной кислотой генерируется ацилиминиевыйион 2, который либо взаимодействует с имеющейся в молекуле тройной связью, даваясоединение 3, либо отщепляет протон с образованием енамида 4, способноговзаимодействовать с катионом, что приводит к димеру 5. Селективность данного процессасильно зависит от концентрации исходного лактама [70]: в случае разбавленного раствора(0.01 М) получили только продукт 3 с выходом 89%, однако, при увеличенииконцентрации в 15 раз соотношение 5:3 составило 1/5.2.1.1.

Реакции амидов с карбонильными соединениямиПервичные и вторичные амиды способны вступать в реакции с альдегидами,кетонами, а также ацеталями икеталями с образованием α-гидроксиамидныхпроизводных, которые, в свою очередь, могут служить источником N-ацилиминиевыхионов в присутствии кислот. Этот способ генерации катионов работает как во7внутримолекулярном, так и в межмолекулярном варианте, что обуславливает широту егоприменения [47,50,71-79].Классическим примером использования конденсации амида и альдегида в Nацилиминиевой химии можно назвать работы Белло (Belleau), который одним из первыхосуществил диастереоселективный синтез лактама 8 с эритриновым скелетом путемвнутримолекулярной циклизации соединения 6 через катион 7, генерируемый вприсутствии полифосфорной кислоты [80,81].

При замене амидной группы в соединении 6на амино-группу реакция не приводила к желаемым пирролоизохинолиновым продуктам[82], поскольку иминиевые катионы являются намного менее реакционноспособными, чемацилиминиевые.Схема 4OOHNOPPAON+No100 C, 20 hH687Пример межмолекулярного варианта применения этой реакции – взаимодействиеамида 9 с бензальдегидом с образованием соединения 10, превращающегося в присутствии полифосфорной кислоты в ацилиминиевый катион 11, атакующий имеющуюсякратную связь, что приводит к формированию продукта 12 с хорошим выходом [83].Схема 5OONH2MeSO3HOHNHPhCHOOPhNH+P2O59заменеполифосфорной60 oC, 25hHHNO1110ПриPPA,PhкислотынадругойкислотныйMeH12 (80%)реагент,полифосфорный эфир (схема 6), результатом взаимодействия бензальдегида с амидом 9,содержащим двойную связь, оказывается шестичленный лактам 13 [84].Схема 6ONH3PhCHOPPE,35°C, 24h9H3CPhNHO13 (63 %)8В работах [85-87] описано применение триметилсилилированного соединения 14для синтеза тетрациклического объекта 15, принадлежащего к классу павиновыхалкалоидов.Схема 7CHONDMPMeOHCO2HOTMSNCHO3hOTMSOMeMeOOAcAr1415Ar = 3-methoxy-4-acetoxyphenyl2.1.2.