Автореферат (Метод доминантного параметра в моделировании и анализе динамики биологических осцилляторов), страница 7

Такжевозникает проблема, а насколько ритмы, исследуемые в таком малом моду­ле, будут сохраняться в большой сети взаимодействующих нейронов. Экспе­риментальные исследования показали42 , что представляют собой до­вольно ветвистые крупные нейроны, синапсы которых распределены в про­странстве, способные к ингибированию пирамидальных клеток в соседнихмодулях, которые в основном генерируют локальные гамма ритмы. Сильнаясвязь между между модулями приводит к появлению тета волн43 , а слабаяк независимой осцилляции у каждой минисети. Таким образом, даже в боль­шой сети режимы будут сохраняться и одним из доминантных параметровпереключения между ними будет выступать связь между медленными инги­бирующими и быстрой пирамидальной клеткой.Надо отметить, что не всегда можно выделить доминантные параметры,анализируя экспериментальные данные, полученные в реальном времени намышах, или на пациентах. Был разработан вейвлет-метод [17], позволяющийвыявить реконструировать динамику (в довольно зашумленном нестационар­ном сигнале), наблюдаемую в эксперименте и определить примерное времявключения и выключения колебаний с определенными частотами и их синхро­низацию.

Это дает сразу огромные возможности и для моделирования и длявыделения ключевых „игроков“, определяющих тот или иной режим. Здесьтакой метод был применен к явлению „глиссандо“ 44 (постепенное увеличениечастоты), которое наблюдается перед эпилептическим припадком и возни­кающее спонтанно. Реконструкция динамики позволила выявить по крайнеймере три периодических компонента с разной частотой, что позволяет судитьо возможном количестве нейронов в сети и даже о топологии связей междуними.42 A.Tort, H.

G. Rotstein, T. Dugladze, T. Gloveli, On the formation of gamma-coherent cell assemblies byoriens lacunosum-moleculare interneurons in the hippocampus,PNAS 104, 13490 (2007)43 E. V. Lubenov, A. S. Siapas, Hippocampal theta oscillations are travelling waves, Nature 459, 534 (2009)44 R.D. Traub, R. Duncan, A.J.C. Russell, T. Baldeweg, Y. Tu, M.O. Cunningham, M.A.

Whittington,Spatiotemporal patterns of electrocorticographic very fast oscillations (>80 hz) consistent with a network modelbased on electrical coupling between principal neurons, Epilepsia 51, 1587 (2010)26Аналогом нейросистем могут служить химические осцилляторы, связан­ные между собой активаторной или ингибиторной связями, демонстрирую­щие похожие режимы и на которых легче исследовать влияние различныхпараметров, таких как сила связи, внешний импульс, задержка и др.. Наи­более подробно исследована как нейроподобный осциллятор45 - реакция Бе­лоусова-Жаботинского, ее временная и пространственно-временная динами­ка, дающая огромное разнообразие режимов, включающих волны, структурыТьюринга, кластеры и так далее.

В данной работе описывается эксперимент,где два реактора (неидентичных по частоте осцилляторы) соединены междусобой импульсной связью (подобной синаптической), организованной такимобразом, что импульс ко второму реактору (ингибитор или активатор) пода­ется только, если произошел спайк в первом, при этом время подачи тожеможет быть разным, что в данном случае будет параметром задержки; си­лой связи будет выступать концентрация активатора или ингибитора. Такимобразом, в качестве доминантных параметров были выбраны параметры за­держки, силы связи и соотношение частот осцилляторов.Была рассмотрена модифицированная модель Ванага-Эпштайна46 , пред­ставляющая собой систему из 4 ОДУ уравнений (в размерных перемен­ных и параметрах), включающую переменные концентраций активатора [2 ], ингибитора [− ],окисленного катализатора и восстановите­ля (броммалоновая кислота).

Из-за громоздкости вся система приводитсяздесь не будет. Рассматривались два таких неидентичных осциллятора (одинмедленный, другой быстрый) связанные между собой:1) ингибитор-ингибитор:1 / = (1 , 1 , 1 , 1 ) + ℎ (2 , , Δ),2 / = (2 , 2 , 2 , 2 ) + ℎ (1 , , Δ)(12)(13)где (1 , 1 , 1 , 1 ) соответствует модели реакции Белоусова-Жаботинского;импульсная связь задана функцией (, ), меняющей значение с 0 на 1 черезвремя , прошедшее после спайка переменной и затем возвращающаяся к0 после времени Δ=5 секунд.2) активатор-активатор:1 / = (1 , 1 , 1 , 1 ) − []1 1 ,[]1 / = (2 , , Δ) − []1 1(14)(15)где добавляется новая переменная для солей серебра [ + ], которые осажда­ют ионы брома (ингибитор), таким образом активируя соседний осциллятор.Для второго осциллятора будет аналогичное выражение.45 GentiliP.L., Horvath V.H., Vanag V.K., Epstein I.R.

Belousov-Zhabotinsky “chemical neuron” as a binaryand fuzzy logic processor // Int. Journ. of Unconventional Computing, 8, pp. 177–19246 Horvath V., Gentili P.L., Vanag V.K., Epstein I.R., Angew.Chem.Int.Ed., 51, 66878 (2012)273) ингибитор-активатор:1 / = (1 , 1 , 1 , 1 ) − []1 1 ,[]1 / = (2 , , Δ) − []1 12 / = (2 , 2 , 2 , 2 ) + ℎ (1 , , Δ)(16)(17)(18)В зависимости от задержки , силы связи (ℎ , ) и соотношения ча­стот двух осцилляторов в системе как численно, так и экспериментально(см.пример на рис. 10) были найдены различные резонансные режимы 1:1,1:2, 2:3, 1:3 и так далее, построены ряды Фарея при слабой связи для ак­тиваторной и для активатор-ингибиторной связей. Также найдены режимы„бёрстинга“, похожие на найденные в гиппокампальной области „тета-гамма“,где количество спайков в каждом бёрсте регулируются задержкой и соотно­шением частот осцилляторов.

Найдены области бистабильности как для ан­тифазного и синфазного режима в случае связи „ингибитор-ингибитор“, таки для резонансов 1:1 и 1:2 для связи типа „активатор-активатор“. В случаесмешанной связи, в при увеличении соотношения периодов возникает режим,где один из осцилляторов находится в стационаре.Рис. 10.Экспериментальные (левая панель) и численные (правая панель) исследованиядля связи типа „активатор-активатор“.Результаты четвертой главы опубликованы в работах [13–17].В Заключении представлены следующие основные выводы.Последовательное применение метода доминантного параметра в при­ложении к задачам биофизики показало его работоспособность для получе­ния новых важных результатов, касающихся исследования динамическогоповедения биологических систем на широком круге их иерархии – от субкле­точного уровня до уровня клеточных ансамблей – благодаря их сведению купрощенным моделям, позволяющим выявить базовые механизмы управле­ния малым числом ключевых параметров.

В перспективе, этот метод может28широко применяться при математическом моделировании биологических си­стем на разных уровнях организации, что и требует в дальнейшем большейего детализации и уточнения.Суть метода заключается в следующем: 1) детальное исследование экс­периментально наблюдаемых динамических режимов, включая специально­разработанные методы многомасштабного представления данных (например,на основе вейвлет-преобразования) и построение базовых модельных кинети­ческих или функциональных схем процессов, могущих лежать в основе на­блюдаемых режимов; 2) выделение доминантного или группы доминантныхпараметров, которые, судя по экспериментальным данным, несут наибольшийвклад в установление наблюдаемых режимов, а также могут варьироватьсяэкспериментатором; 3) построение низкоразмерных математических моделей,задающих динамику только основных процессов, проявляющиеся в наблюдае­мых режимах и контролируемых выделенными доминантными параметрами;4) проведение аналитического исследования и численного эксперимента и ве­рификация полученных результатов натурным экспериментом (в том числеколичественная оценка параметров и переменных модели в сравнении с экс­периментальными величинами).На основе данного подхода:1) предложена новая модель структурообразования на основе оригиналь­ного переноса подходов ферментативной кинетики на электрофизиологиче­ские задачи;2) выявлен ряд метаболических процессов, допускающих эффективноепредсказательное моделирование на основе управлением доминантным пара­метром – концентрацией АТФ (или поступлением АТФ в реакционную смесь),в том числе объяснение новых биологических эффектов: управление фазо­вой гликолитической волной и переключение между метаболическими путя­ми трансформации 6-меркаптопурина;3) впервые выявлен минимальный модуль/сетка для описания гиппо­кампальных ритмов, определен доминантный параметр, управляющий пере­ключением между этими режимами, рассмотрен характер синхронизации вмодуле в зависимости от симметрии и асимметрии связей;4) впервые исследована модель взаимодействующих неидентичных хи­мических осцилляторов с импульсной связью, имитирующих поведение ней­рональной системы;5) разработана последовательная методика биофизической интерпрета­ции данных об изменении состояния системы под влиянием вариации доми­нантного параметра на основе разработанного нового метода анализа дина­мических систем – вейвлет-бифуркационного анализа;6) адаптирован новый метод вейвлет-анализа реконструкции сильно за­шумленной динамики к задаче расшифровки сигнала предэпилептическойактивности.29Список основных работ, опубликованных по темедиссертацииНаучные статьи в журналах, рекомендованных ВАК ипроиндексированных WoS и/или Scopus1.

Плюснина Т. Ю. Лобанов А. И., Лаврова А. И. и др. Новые простран­ственно-временные режимы в системе реакция-электродиффузия // Био­физика. 2002. Т. 47. С. 277–282.2. Плюснина Т. Ю., Лаврова А. И., Ризниченко Г. Ю., Рубин А. Б. Моде­лирование неоднородного распределения и колебаний трансмембранногопотенциала и pH вблизи внешней стороны мембраны клетки водорослиChara corallina // Биофизика.