Автореферат (Метод доминантного параметра в моделировании и анализе динамики биологических осцилляторов), страница 2

E., Koronovskii A. A., Makarov V. A., Pavlov A. N., Sitnikova E. Wavelets in neuroscienceSpringer (2015)12 Addison P. S. The illustrated wavelet transform handbook: introductory theory and applications in science,engineering, medicine and finance. CRC Press (2017)5∙ реконструция сильно зашумленной нейродинамики с помощью обратно­го вейвлет-преобразования, не требующего условия допустимости.Научная новизна.Впервые предложен метод исследования целого ряда сложных биофизи­ческих процессов с помощью нового подхода на основе выделения доминант­ного параметра (или малой группы параметров), позволяющего упростить ис­следуемую систему при моделировании и выявить базовые механизмы управ­ления малым числом ключевых параметров, в том числе:1) Предложен целый ряд новых методов идентификации биофизически­релевантных колебательных режимов малой продолжительности в нестацио­нарных данных, включая вейвлет-бифуркационный анализ, использованныйпри анализе экспериментальных и результатов моделирования:∙ электрофизиологических процессов на мембране растительной клетки(на примере одноклеточной водоросли Chara corallina)∙ сильно зашумленной нейрональной динамики предэпилептической ак­тивности ( явление “глиссандо” )∙ неклассической пространственной локализации области активности ней­ронов решетки в мозге при пространственной ориентации2) Получены новые результаты в ходе исследования структурообразо­вания на мембране водоросли Chara corallina, где в качестве доминантногопараметра выступает интенсивность света:∙ бифуркационная диаграмма переходов, допустимых в локальной двух­компонентной модели:∙ новые динамические режимы в трехкомпонентной модели и ее модифи­кация в соответствии с подходом выделения доминантного параметра.3) Найден новый тип автоволнового поведения в гликолизе – инверсияфазовой волны, и впервые предложено объяснение ее основных биофизиче­ских механизмов.4) Выделен ряд метаболических моделей, где концентрация АТФ можетбыть определена в качестве доминантного параметра.5) Впервые определен класс биохимических моделей (в том числе модельБрюсселятор и модель гликолиза Селькова), которые могут быть сведены кобобщенному уравнению Рэлея.6) Впервые определен минимальный модуль/сетка для описания гип­покампальных ритмов, определен биофизический доминантный параметр,управляющий переключением между этими режимами, рассмотрен характерсинхронизации в модуле в зависимости от симметрии и асимметрии связей.7) Впервые исследована модель взаимодействующих неидентичных хи­мических осцилляторов с импульсной связью, имитирующих поведение ней­рональной системы.Теоретическая и практическая значимость.6Теоретическая значимость работы состоит в разработке новой научнойконцепции редукции моделей математической биофизики, позволяющая рас­ширить границы применимости минимальных систем модельных дифферен­циальных уравнений.

В ходе ее реализации изложены основные положения,аргументированные с использованием комплекса базовых методов исследова­ния и верифицированные на основе надежных экспериментальных методик.Практическая значимость работы состоит в возможности использованияразработанных математических методов для обработки реальных биофизи­ческих экспериментов. Развитые математические подходы и модели могутбыть использованы для более широкого класса систем, относящихся к смеж­ным областям науки (например, химические и радиофизические системы) ив планировании биотехнологических экспериментов.Методология и методы исследования.

Методология исследованиявключала в себя математически обоснованные методы анализа нелинейныхдинамических систем, как локальных, так и распределенных. В разработан­ных кинетических моделях использовались принципы фундаментальной хи­мической и ферментативной кинетики. Для моделирования процессов гли­колиза, малых нейронных и нейроподобных модулей использовались в ка­честве основы разработанные классические модели (модель Селькова. Фит­цХью-Нагумо, Ванага- Эпштайна) с последующей модификацией для кон­кретных экспериментальных задач.

Для численного моделирования исполь­зовались программы, написанные самостоятельно в в специализированномнаучном программном обеспечении - пакетах MATLAB и XPPAUTПоложения и результаты, выносимые на защиту:: подход к анализу функционирования биологиче­ских систем на разных уровнях их организации на основе выделения одногоили малого числа ключевых (доминантных) параметров, идентифицирован­ных на основе анализа экспериментальных данных, позволяет:∙ конструировать упрощенные модели с выделенным доминантным пара­метром, определяющим экспериментально-наблюдаемую динамику;∙ снизить за счет этого размерность модельных динамических систем иизбежать вычислительно затратного множественного перебора в пара­метрическом пространстве (по сравнению с детализированными и мно­гопараметрическими моделями), но при этом не “потерять” основные, сточки зрения биофизики, динамические режимы;∙ верифицировать прогнозы, полученные в моделях, экспериментом с чет­ко выделенным направлением поиска качественных эффектов.Основное положениеДанное основное положение подтверждено следующими результатами:1) Предложены математические релевантные модели различных базо­вых биофизических систем (клетка, субклеточный уровень, малые сети илимодули связанных между собой элементов), где наблюдаются нелинейные ди­намические режимы, на которых апробирован подход выделения одного илинескольких доминантных параметров.72) Определен доминантный параметр – интенсивность света, управляю­щий локальной и пространственно-временной динамикой растительной клет­ки на примере водоросли Chara corallina.

Идентифицированы нестационар­ные переходные режимы и приводящие к ним бифуркации.3) Выделен доминантный параметр – концентрация АТФ в качествеуправляющего параметра переключением нестационарных режимов в глико­лизе и в метаболическом пути развала меркаптопурина (одного из основныхлекарств при при терапии лейкоза) в печени.4) Теоретическая интерпретация эффекта „переворота“ (переход от схо­дящихся волн к расходящимся волнам) фазовой волны в гликолизе на основепредложенной гипотезы о гетерогенности потока метаболитов в реакционнуюсистему и биофизическая интерпретация концепции обобщенного уравненияРэлея для подобного типа систем.5) Предложена модель минимального модуля связанных нейронов, обес­печивающего реализацию гиппокампальных динамических режимов (тета,тета-гамма, гамма) и переключение между ними.

В качестве доминантно­го параметра определена сила синаптической связи между “медленными”и “быстрыми” нейронами, как доминантного параметра. Сделаны выводы охарактеристиках симметрии системы, как определяющего фактора наличиямультичастотных режимов.6) Предложена модель импульсно-связанных неидентичных химическихосцилляторов типа Ванага-Эпштайна, имитирующих нейроподобную динами­ку и выполнен анализ управления полученными динамическими режимами.7) Разработаны и применены новые методы вейвлет-анализа для иссле­дования нелинейных динамических режимов и переходов между ними подуправлением доминантного параметра.Степень достоверности и апробация результатов.

Результатыпо теме диссертации были лично доложены автором на научных конфе­ренциях: Dynamics Days Berlin-Brandenburg 2008 (8-10.10.2008, Потсдам,Германия); Actual Directions of Theoretical Biology (29-30.10.2008, Берлин,Германия); Conference on Mathematical Biology: Modeling and DifferentialEquations (9-13.02.2009, Барселона, Испания); DPG-Frühjahrstagung derSektion Kondensierte Materie – Fachverband Biologische Physik (22-27.03.2009,Дрезден; 21-26.03.2010, Регенсбург; 25-30.03.2012, Берлин; 10-15.03.2013,Регенсбург, Германия); EPSRC Symposium Workshop on Non-equilibriumdynamics of spatially extended interacting particle systems (11-13.01.2010,Уорик, Великобритания); 2010 OCCAM Conference: Modelling at DifferentScales in Biology (21-23.06.2010, Оксфорд, Великобритания); 8th EuropeanConference on Mathematical and Theoretical Biology, and Annual Meeting of theSociety for Mathematical Biology (28.06-2.07.2011, Краков, Польша); TwentiethAnnual Computational Neuroscience Meeting: CNS*2011 (23-28.07.2011, Сток­гольм, Швеция); Computational Neuroscience & Neurotechnology BernsteinConference & Neurex Annual Meeting 2011 (4-6.10.2011, Фрайбург, Германия);811TH International Conference of Numerical Analysis and Applied Mathematics(21-27.09.2013, Родос, Греция); Joint Annual Meeting of the Japanese Society forMathematical Biology and the Society for Mathematical Biology (28.07-1.08.2014,Осака, Япония); 2014 International Biophysics Congress (3-7.08.2014, Бри­сбен, Австралия); International conference on Wavelets and Applications(8-15.07.2012 и 18-23.07.2015, Санкт-Петербург); Symposium “Complexity andSynergetics”(8-11.07.2015, Ганновер, Германия); Mathematics for NonlinearPhenomena: Analysis and Computation (16-18.08.2015, Саппоро, Япония);XXXVI Dynamics Days Europe (6-10.07.2016, Корфу, Греция); SystemsBiology and Bioinformatics (30.06-2.07.2016, Санкт-Петербург); Saratov FallMeeting 2016: Fourth International Symposium on Optics and Biophotonics(27–30.09.2016, Саратов); научных семинарах Берлинского, Потсдамского,Ольденбургского, Любекского, Геттингенского, Курского университетов.