Автореферат (Метод доминантного параметра в моделировании и анализе динамики биологических осцилляторов), страница 6

Сложность мо­делирования нейрональных и нейроподобных систем связано прежде всего сих большой размерностью, что обычно приводит к построению громоздкихсложных моделей (уравнения типа Ходжкина-Хаксли, Моррис-Лекара и др.)с большим количеством параметров и переменных, среди которых довольно21сложно выбрать один или несколько доминантных. Также в таких моделях до­вольно сложно “проследить” за динамикой установления различных синхрон­ных режимов и объяснить биофизические механизмы, лежащие в основе ихвозникновения. Имеет смысл в этом случае идти в двух направлениях: сокра­щать сеть до минимального модуля, который может генерировать режимы,описанные в эксперименте, и каждый элемент описывать более простыми мо­делями, которые не учитывают всего континуума параметров и переменных,зато позволяют не только описать динамику, но и объяснить наблюдаемые вэксперименте явления.В частности, была рассмотрена нейрональная сеть гиппокампа (отделмозга, отвечающий за когнитивные процессы, память, хранение и передачуинформации32 , 33 , 34 ), генерирующая различные осцилляторные режимы и де­монстрирующая три синхронных режима, наиболее исследованных в гиппо­кампальной области СА3: тета (2-10 Гц), гамма (30-65 Гц) и смешанный ре­жим тета-гамма, где наблюдается модуляция высокочастотных ритмов мед­ленными осцилляциями.35 , 36 Между режимами также могут быть переключе­ния, обусловленные как варьированием характеристик связанных нейронов,так и изменением начальных условий.37 , 38 , 39 .Ранее была создана модель39 , описывающая данную сеть, состоящую издвух „медленных“ и трех „быстрых“ нейронов (частота их осцилляций опреде­лялась биологическими характеристиками) и генерирующую описанные вы­ше режимы.

Модель состояла из 41 уравнения (по типу Ходжкина-Хаксли)и более чем 80 параметров и переменных; переключения между режимамизадавались параметрами силы связи между всеми нейронами и сдвигом фазмежду медленными клетками, который задавался специально выбранныминачальными условиями. Важно отметить, что при установлении синхронныхрежимов гамма или тета-гамма период спайков медленных клеток практиче­ски не менялся, то есть синхронный режим устанавливался между “быстры­ми” клетками.32 J. O’Keefe and M. L. Recce, Phase relationship between hippocampal place units and the eeg theta-rhythm,Hippocampus 3, 317 (1993)33 G.

Buzsaki, Theta oscillations in the hippocampus, Neuron 33, 325 (2002)34 K. D. Harris, J. Csicsvari, H. Hirase, G. Dragoi and G. Buzsaki, Organization of cell assemblies in thehippocampus, Nature 424, 552 (2003).35 T. Gloveli, T. Dugladze, S. Saha, H. Monyer, U. Heinemann,R. D. Traub, M. A. Whittington, E.H. Buhl,Differential involvement of oriens/pyramidale interneurones in hippocampal network oscillations in vitro,J.

Physiol. 562.1, 131 (2005)36 N. Hajos, O. Paulsen, Network mechanisms of gamma oscillations in the CA3 region of the hippocampusNeuronal Networks 22, 1113 (2009)37 F. Froehlich, T. J. Sejnowski, M. Bazhenov, Network Bistability Mediates Spontaneous Transitionsbetween Normal and Pathological Brain States, J. Neuroscience 30, 10734 (2010).38 J. I.

Kass, I. M. Mintz, Silent plateau potentials, rhythmic bursts, and pacemaker firing: three patternsof activity that coexist in quadristable subthalamic neurons, PNAS 103, 183 (2006)39 T. Gloveli, T. Dugladze, H. G. Rotstein, R. D. Traub, H. Monyer, U. Heinemann, M. A. Whittington,N. J. Kopell, Orthogonal arrangement of rhythm-generating microcircuits in the hippocampus, PNAS 102,13295 (2005)22GLРис. 7.GL1P2PМинимальная гиппокампальнаянейросеть1,2 :„медленные“ OLM клетки;„быстрые“ клетки:ка и –пирамидальная клет­– корзинчатая клетка. Стрелкамиобозначены направления связей; чернымиL1GPL1PGPLL22кружками обозначены синапсы. Плюсыактиваторнаясинаптическаясвязь,ми­нусы– ингибиторные синапсы. Синаптиче­GPBские связи характеризуются максималь­GBPGLGBLInput signal I extными проводимостямиGL1B2BB1GBLпульс .Внешний им­активирует только пирамидаль­ную клетку.2В данной работе рассматривается существенно редуцированная модель,где: 1) количество элементов в сети было уменьшено до четырех, 2) каждыйнейрон описывался с помощью модели ФитцХью-Нагумо (ФХН),которая яв­ляется упрощенным (однако более удобным и физичным) аналогом уравне­ний Ходжкина-Хаксли.

Как показано на рисунке 7, нейрональная сеть умень­шена до 4 главных элементов, где пирамидальный „быстрый“ нейрон ( ) ак­тивирует всех, а остальные клетки ингибируют его и друг друга, связи неттолько между „медленными“ специфическими для гиппокампа 33 клет­ками (1 , 2 ). Все клетки контактируют между собой за счет химическихконтактов- синапсов, сила связи которых определяется их максимальнымипроводимостями , где , = 1 , 2 , , (и =0). В минимальном моду­ле была оставлена только одна корзинчатая клетка ( ), однако, чтобы учестьразличие между прямым и перекрестным взаимодействием между и клетками, была введена асимметрия в связи от к 1 , 2 нейронам, что под­разумевает 1 ̸= 2 .

Уравнения ФХН (в безразмерных переменных ипараметрах), описывающие каждый элемент в сети будут записываться сле­дующим образом:∑︁3()= −− + ext , +syn,3= ( + − ).(10)где мембранный потенциал -ой клетки (то есть = 1 , 2 , , ), и - мем­бранная переменная (соответствует суммарному ионному току при возбужде­нии нейрональной мембраны).

Значения параметров =0.5 и =0.8 близкик значениям, полученным в оригинальной статье ФитцХью-Нагумо.40 Число40 Mathematical models of excitation and propagation in nerve, inSchwan (McGraw-Hill Book Co., N.Y. 1969), Chap. 1, p. 1.23Biological Engineering, edited by H.P.Кронекера , указывает на то, что только пирамидальная клетка возбужда­ется внешним импульсом ext . Параметр в модели ФХН определяет частотуколебаний в изолированном осцилляторе и прямо пропорционален ей, соответ­ственно для “медленных” клеток =0.04, для быстрых =0.3.

Синаптический()ток syn в (10) – это ток, направленный от клетки к клетке – определяет­()ся как syn = (ex,in − ) и управляется кинетикой синапсов, в общемслучае которую можно представить как: 41(︂)︂=1 + tanh(1 − ) − ,2(11)где ()-синаптическая переменная (обозначает суммарный ток через синап­сы), =1, =0.3 и =0.1 параметры синаптического спайка, определяющиеоткрытие и закрытие синапсов и полученные фиттированием эксперимен­тальных данных; активаторная и ингибиторная связь определяются потен­циалом ex,in , который равен 0 и -5 соответственно. Таким образом, системасостоит из 12 уравнений, которые включают 8 уравнений ФХН и 4 для си­наптической переменной.1vPvP10-10100200t3004005001,2vLvL1,20100200t3004005000100200t3004005000-1-1Рис. 8.011(a)0-10100200t300400(b)500Динамические режимы при варьировании =0.035;Правая панель (b) тета-гамма ритм, .Левая панель (а) гамма ритм, =0.05; -изменениемембранногопотенциала пирамидальной клетки (колебания синфазны с корзинчатой клеткой),1,2 -1 ; голубая пунктиром: 2 .

Сдвиггамма ритма 2/3, в случае тета-гаммаизменения потенциалов OLM клеток, где красная линия:Δ между „медленными“-Δ=0; -времяфазнейронами в случаеКак было сказано, возникновение различных синхронных режимов, атакже переключение между ними управляется силой связи между элемен­тами сети, и в таком редуцированном модуле было бы логично рассмотретьмодулирующее влияние медленной подсистемы (1 , 2 клетки) на быструю( и клетки), что подразумевает выделение доминантного параметрасилы ингибиторной связи ( 1 = 2 = ) между нейрона­ми и пирамидальной клеткой . Остальные параметры связи ( ) выбира­41 N.Kopell, C. Borgers, D. Pervouchine, P.

Malerba, A. Tort, Gamma and Theta Rhythms in BiophysicalModels of Hippocampal Circuits, In: Hippocampal Microcircuits: A Computational Modeller’s Resource Book.24лись в диапазоне, определенным в экспериментальных измерениях и былификсированы: = 0.7, = 0.57, =0.1, 1 =0.06, 2 =0.03 и1 = 2 =0.01. Значение входящего импульса ext = 0.43 выбиралось изинтервала 0.02 < ext < 1.1, где стационарное состояние теряет устойчивостьи возникает устойчивый предельный цикл.

Надо отметить, что варьированиедоминантного параметра не влияет на границы данного интервала.Колебания типа гамма (интерспайковый интервал ISI=14.73) наблюда­ются при низких значениях (рис. 8а), при дальнейшем постепенномувеличении параметра в интервале 0.0724 < < 0.0734 режим транс­формируется и преобразуется в тета (ISI=35.94) и существует в диапазоне0.1 < < 3,что говорит о том, что два этих режима принадлежат одномуи тому же семейству решений. В случае же тета-гамма ритма, ветвь решенийизолирована в параметрическом пространстве и начинается с колебаний сме­шанного типа (mixe-mode) при =0.0362, но уже =0.0363 устанавли­вается характерный ритм (см.

рис. 8b); при =2.274 предельный цикл, со­отвествующий тета-гамма колебаниям исчезает за счет седло-узловой бифур­кации, и устанавливается тета ритм (рис. 9). Таким образом, при достаточ­Рис.vP19.Переключениетета-гамма0итета =2.274. -изменение-2ного0100200t300400500примембран­пирамидальнойклетки (колебания синфазны с кор­зинчатой клеткой),1vL1,2ритмами-1потенциаламежду1,2 -измененияпотенциалов OLM клеток, где крас­01 ; голубая пунктиром:фаз Δ = ; -времяная линия:-12 .-20100200t300400Сдвиг500но больших значениях наблюдается сосуществование двух аттракторовтета-гамма и тета, и следующим шагом было исследование чувствительностисистемы к изменению начальных условий (начальные значения менялись от2 до -2, что соответствует минимуму и максимуму переменной мембранногопотенциала). Было показано, что система наиболее чувствительна к изменени­ям начальных значений мембранного потенциала и мембранной переменной„медленных“ нейронов, при этом, тета-гамма режим существует достаточно вузком интервале изменения начальных условий по сравнению с областью су­ществования тета ритма.

Надо отметить, что установление каждого режимасопровождается сдвигом фаз медленных клеток, который определяется неспециально созданными начальными условиями, а за счет асимметрии свя­зей между и 1 ,2 клетками. Было показано, что при полной симметриисвязей (1 = 2 =0.03) существуют несколько аттракторов типа гаммаколебаний при низких значениях , они характеризуются разными сдви­гами фаз у медленных клеток: 1) Δ = 0 2)Δ = 2/3, однако последний25существует двух типов, первый, 1 клетка опережает вторую, и второй, гденаблюдается зеркальное отображение.

Все они устойчивы, однако, при увели­чении 2 , рост бассейна притяжения режима с лидирующей 1 происходитза счет двух других бассейнов, в результате остается только один, рассмотрен­ный выше. При больших значениях тета-гамма режим исчезает в результатепитчфорк бифуркации при =2.014. Также симметрия в 1,2 приводит кпонижению пороговых значений мембранного потенциала 1,2 необходимыхдля возникновения спайков клеток.В принципе, возникает вопрос, можно ли редуцировать еще больше та­кой минимальный модуль, однако численные исследования показали, что по­добная редукция с последовательным удалением элементов приводит либо куничтожению одного из режимов, либо к зависимости возникновения ритмовот начальных условий, что противоречит экспериментальным данным.