Автореферат (Метод доминантного параметра в моделировании и анализе динамики биологических осцилляторов), страница 5

рис (c) и (d) аналогичны рисункам в левой панели172.75, =2.7,рами реакции, так как сам ФФК активируется продуктом и ингибируетсясубстратом, что в общем и приводит к автоколебательной динамике мета­болитов в гликолизе. Более того, колебания АТФ/АДФ синхронизованны сНАДН/НАД+ .Модель формулируется в безразмерном виде следующим образом: 22= () − + 1 2 ,(5) 2= 2 − + 2 2 ,где — концентрация субстрата (AТФ), вводимого со скоростью (), — концентрация продукта (AДФ), выводимого из реактора свободным по­током с интенсивностью ; в отличие от стандартной системы Селькова,тут введены коэффициенты диффузии субстрата (1 ) и продукта (2 ) иприток субстрата в реакционную смесь, зависящий от координаты– () =0 + 0−2 ( − 0 )( − 0 )2 , где 0 и - значения потока в экстремуме и награницах параболы, а 0 определяет координату экстремума соответственно.Подобная гетерогенность потока обусловлена условиями эксперимента, таккак субстрат поступает снизу и его течение может тормозится вблизи границ(течение Пуазейля).

Был проведен анализ локальной (аналитически)√ систе­мы, где были получены условия бифуркации Хопфа: < = . Ко­эффициенты диффузии для распределенной системы подбирались, исходя изэкспериментальных данных, ≈ 10−1 − 10−5 ,которые в численном экспери­менте принимались равными. Для одномерного случая рассматривался нольпотоков на границах. В численных симуляциях, где приток субстрата былсимметричным (0 = 0.5), были получены расходящиеся и сходящиеся волны(см.

объяснения на рис. 4). При асимметричном притоке субстрата в реакци­онную смесь (0 = 0.497) при значениях в экстремуме и на границах 0 = 2.55и = 2.7 можно получить изменение направления волны, однако в этом слу­чае волна, стартуя от сходящихся волн меняла свое направление, двигаясь отправого к левому краю, и затем, через какое-то время, от правого к левомукраю,что, в принципе, соответствует эксперименту при определенных услови­ях, однако “чистого переворота” от сходящихся к расходящимся волнам (илинаоборот) не получается[9].Для того, чтобы получить подобный переворот волны и исследовать егомеханизм, система Селькова была преобразована следующим образом [7]: = + 2 (6)(︀2 = 2 1 + 1 − 2 )︀−12 − [Ω(1 − )] +182 .где новые переменные: =)︀ − и = + − 0 , 0 = 2 / + / и(︀2 −2параметры:/2, 1 = (3 − 0 ) /22 , 2 = −2 /2,√ = − Ω = / .

Анализируя локальную систему ( = 0 и параметр фиксиро­ван) можно легко показать, что при > 0 в системе существует устойчивыйпредельный цикл. Если > 0 мало, то линейная аппроксимация системыприведет ее к виду типа гармонического осциллятора с частотой Ω. В этомслучае, чтобы найти приближенное аналитическое решение, был примененметод усреднения Крылова-Боголюбова, который позволяет представить ре­шения в виде гармонических функций с переменной амплитудой и фазой:() = () cos (Ω − ()) + 0 ()() = −Ω() sin (Ω − ()) .Здесь 0 () медленно меняющийся член в зависимости от амплитуды, пока­зывает асимметричность предельного цикла, появляющейся за счет нелиней­ных квадратичных членов в (6).

Подставляя данные решения в (6), без учетадиффузионных членов, понижая степени тригонометрических функций допервой, приравнивая коэффициенты при нулевой и первой гармониках (с Ωв аргументе тригонометрических функций) и отбрасывая старшие (завися­щие от 2Ω и 3Ω), получаем укороченную систему для медленно меняющихсяамплитуды и фазы:)︂(︂32 2 2 = 1 − 1 Ω ,4Ω3 = −2 2 2 .8(7)(8)где 1 = 2 /1 и 2 = 21 /2 - корректирующие параметры, учитывающиедрейф цикла. Надо отметить, что частота главной Фурье-гармоники Ω (также как фазовый сдвиг ) существенно зависит от притока субстрата , соот­ветственно, даже у несвязанных осцилляторов будет различная динамика приразных значениях , что приводит к мысли, что исследуемые волны можнорассматривать как фазовые волны.Далее был рассмотрен распределенный случай, то есть в систему (6)были подставлены решения, рассмотренные выше, только была введена зави­симость амплитуды и фазы от координаты , и, решая численно систему для(, ) и (, ), были получены расходящиеся и сходящиеся волны, а такжепереворот волны (см.

рис. 5, 6). При однородном распределении фаз либо прираспределении фаз, совпадающем с максимумом распределения () можнополучить волну, двигающуюся в одном направлении (рис. 5), если же изна­чально фазы распределены противоположно распределению (), то можнополучить “переворот” волны.В численном счете также было получено, что динамическое поведение19Рис. 5.Пространственно- вре­менная динамика бегущих волнпри = 2.5 · 10−3и различ­ных начальных условиях. Ле­вая панель: Расходящиеся вол­(, 0) = 1, (, 0) = 1.

Пра­вая панель: (, 0) = 1, (, 0) =2( − 1), параметры: 0 = 2.8, = 2.73ны:Рис. 6.−2.0Переключение фазы.Пространственнаякаφ(r,t)−2.5фазывременных(жирная−3.00показанавразныхинтервалах:0сплошнаялиния),10(штрихпунктирнаялиния),34−3.5динами­(пунктирнаялиния),49(тонкая сплошная линия).0.5r1системы практически не зависит от диффузионных членов, так что ими мож­но пренебречь. Таким образом, возвращаясь к уравнениям (7) и (8) можнополучить решение для распределенной фазы:Ω()3(, ) = 0 () − 28()2∫︁2 (, ).(9)0Отсюда видно, что интеграл монотонно убывающая функция и ее скоростьроста зависит от распределенного ().

Так как () имеет максимум, это со­ответствует минимуму скорости изменения фазы, и начальное распределениефазы ведет к образованию сходящихся волн, однако со временем рост фазыприводит к переключению волны (рис. 6).Кроме того, былы предложена биофизическая интерпретация наблюдае­мых в эксперименте эффектов кластеризации и формирования гликолитиче­ских автоволн в системе с однонаправленной реакцией [10–12].В заключение, из работы следует довольно любопытный факт, что систе­ма (6) может рассматриваться как обобщенное уравнение Рэлея31 , так же каки система брюсселятор (подробный вывод представлен в [8]), которая стро­илась изначально на гипотезе о существовании абстрактной кинетическойсхемы, допускающей существование автоколебаний [8].

Такая унификация31 RayleighJ. W. S., The Theory of Sound Dover Publ. 1, (1945)20позволила не только явно и физически наглядно выделить члены, отвеча­ющие за возбуждение, демпфирование и поддержание осцилляций [8], но иопределить целый класс кинетических систем, которые могут быть сведенык уравнению Рэлея.Как было сказано выше, концентрация АТФ играет ключевую роль вэнергетических процессах клетки, в том числе АТФ может выступать регу­лятором переключения путей метаболизма онкологических препаратов, про­дукты распада которых являются крайне токсичными для организма. Сутьработы заключалась в том, чтобы с помощью моделирования понять, какможно естественным образом регулировать цепочку распада лекарства, что­бы накапливался „ценный продукт“ (метаболит, встраивающийся в ДНК иРНК онкоклеток и разрушающий их) и минимизировался синтез токсичныхпромежуточных веществ.

Был рассмотрен метаболизм меркаптопурина в ге­патоцитах, как наиболее распространенного лекарства при лечении острыхлейкозов у детей. Было показано, что есть оптимальная концентрация внут­риклеточного АТФ, позволяющая максимизировать выход полезного продук­та, повышение или понижение ее приводит либо к обрыву цепочки распадамеркаптопурина, либо к накоплению токсических метаболитов.Результаты третьей главы опубликованы в работе [7–12, 18–22].В четвертой главе представлен единообразный подход к построениюмоделей минимальных модулей, в которых осциллирующие элементы им­пульсно связаны; построенные модели описывают переключение режимов внейронной сети гиппокампальной области СА3 и химических осцилляторов,соответствующих реакции Белоусова-Жаботинского в диапазоне параметровсостояний, продуцирующих динамику, которая может служить аналоговоймоделью нейрональных автоколебаний; в данных моделях ключевым пара­метром переключений между режимами является сила и пространственно­временная топология связи.

В ходе исследований разработан новый методлокализации пространственных или временных структур нейрональной ак­тивности при помощи непрерывного вейвлет-преобразования с малыми цен­тральными частотами.Нелинейное динамическое поведение системы связанных между собойбио- и хим-осцилляторов исследуется достаточно давно, при этом установле­ние различных динамических режимов в сети может зависеть не только отвнешних условий, но и определяться спецификой связей между элементамисети, а также их внутренними характеристиками (в случае биологических ос­цилляторов), что определяет частоту и амплитуду каждого элемента. Болеетого, наличие данных режимов и их регуляция тесно связана с физиологи­ческими процессами организма, органа или системы клеток.