Диссертация (Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий), страница 5

Ключевую роль в патогенезе хронической анальной трещиныиграетспазмирование(поддержаниетонуса)внутреннегоанальногосфинктера, что обеспечивает транспорт ионов кальция через медленныекальциевые каналы L-типа [20, 23, 32, 42, 60, 64, 75, 124, 127, 145, 148, 158,173, 179, 184, 186].Известно, что нифедипин, являясь АК, предотвращает транспорт ионовкальция внутрь клеток и тем самым уменьшает тонус анального сфинктера.Снижение спастичности анального сфинктера является основным способомснижения болевых ощущений у пациентов с геморроем и анальнойтрещиной.Фармакологическаяактивность29ФСтакжеобусловливаетуменьшениеинтенсивностивоспалительнойреакции,оказываетмодулирующий эффект на микроциркуляцию.

Одним из факторов развитиядефектов слизистой оболочки анального канала является ее ишемия,вызванная спазмом внутреннего анального сфинктера. Нифедипин, устраняяего гипертонус, улучшает снабжение кровью ишемизированной слизистой ивосстанавливает ее функциональное состояние.Таким образом, действие ФС влияет на основные патогенетическиемеханизмы, лежащие в основе геморроя, а также симптомы, связанные сразвитием анальной трещины. Рекомендуемая терапевтическая концентрациянифедипина при лечении аноректальных заболеваний составляет 0,2% [25,35, 133, 156, 170].Результаты многочисленных исследований (HOT, NORDIL, STONE)подтверждаютотсутствиетяжелыхосложненийприрегулярноммногомесячном применении нифедипина [90].1.4.3.

Обзор лекарственных форм нифедипинаНа российском фармацевтическом рынке ЛП нифедипина широкоиспользуются в различных ЛФ: таблетки, капсулы и драже с различнойдозировкой, а также их пролонгированные ЛФ; растворы для приема внутрьи инъекции. Ассортимент ЛП нифедипина включает в себя 30 наименованийв 7 ЛФ [68, 103]. Зарегистрированные на территории Российской Федерациии разрешенные к продаже через розничные аптечные сети ЛФ нифедипинапродемонстрированы на рис. 1.30Рисунок 1. Удельный вес зарегистрированных на территории РФ препаратовнифедипина по признаку «Форма выпуска».Имеется рад работ, посвященных разработке препаратов нифедипинапролонгированного действия с применением полимеров и твердых растворовслабоосновных соединений. Имеются сведения о получении аморфныхкомпозиций нифедипина методом электропрядения.

Также существуютработы, посвященные усовершенствованию и получению капсул нифедипинас улучшенными биофармацевтическими свойствами [24, 46, 82, 105, 115].Известны линименты и эмульсии нифедипина, изготавливаемые вИзраиле, эффективные при хроническом геморрое и трещинах заднегопрохода. Данные препараты производитель определяет, как гомеопатическиесредства.

В состав ЛФ входит нифедипин, лидокаин, изосорбита динитрат,31биокомплекс микроэлементов Мертвого моря. Дополнительно могут бытьвключены экстракты трав Алоэ и семян Конского каштана, а также маслоЛаванды. Данные препараты не зарегистрированы на территории РФ, неимеются в продаже в розничных аптечных сетях, приобрести их можно,воспользовавшись услугой доставки препарата на дом путем его заказа черезинтернет ресурс.Известен ряд исследований и патентов, посвященных разработкамМЛФ, включающих в свою рецептуру нифедипин, действие которыхнаправлено на устранение аноректальных заболеваний [25, 35, 133, 156, 170].Известна экстемпоральная мазь, изготавливаемая в рецептурнопроизводственномотделеаптечныхучреждений,содержащая0,2гнифедипина и 99,8 г вазелина в качестве основы.

В основном, данныйпрепарат делают из готовых таблеток нифедипина, предварительно рассчитавправильную дозировку и количество таблеток. Срок годности мазисоставляет 10 дней.На основе поведенного анализа можно сделать вывод о том, чтозарегистрированныеМЛФнифедипинапромышленногопроизводстваотсутствуют на современном фармацевтическом рынке, что свидетельствуетоб актуальности разработки МЛФ данной ФС в качестве ЛП, применяемых втерапии колопроктологических заболеваний.1.5.Мягкие лекарственные формыНа современном фармацевтическом рынке одними из наиболеевостребованныхЛФявляютсямягкиелекарственныеформы,представляющие собой группу препаратов вязко-пластичной консистенции.Прежде всего это связано с высокой потребностью данных форм препаратовсреди населения. МЛФ позволяют осуществлять систематический приемразличных по фармакологическому действию ЛП, а также снижать рискразвития нежелательных эффектов в результате пресистемного метаболизма.Наружная терапия является центральным звеном в системном лечении32патологий касательно дерматологии, гинекологии, проктологии и другихотраслей медицины.

Так, использование МЛФ в фармакотерапии симптомовгеморроя и анальной трещины позволяет сосредоточить воздействие ЛП,благодаря чему уменьшается вероятность возникновения нежелательныхреакций на организм [87].Перспективными представителями МЛФ являются мази и гели,представляющиесобойсложно-структурированные,гетерогенныедисперсные системы, с пластично-упруго-вязкой дисперсионной средой,обладающие характерными реологическими свойствами. При комнатнойтемпературе вследствие высокой вязкости сохраняют форму и теряют ее приповышениитемпературы, превращаясь в густыежидкости.Именноблагодаря наличию вязкой структуры, такие физико-химические процессыкак окисление и гидролиз протекают достаточно медленно.

Также, ввязкоупругой среде отсутствуют процессы седиментации и агрегации частиц,что обеспечивает равномерное распределение диспергированной ФС [17, 21,26, 36, 48, 62, 63, 81, 95, 126].Мази – это МЛФ для местного или резорбтивного применения,предназначенная для равномерного нанесения на кожный покров, раневуюповерхность и слизистые оболочки [6, 106]. Мазь состоит из однофазовойосновы, в которой твердые вещества и жидкости равномерно растворены илидиспергированы.По типу основы мази разделяют на липофильные, дифильные(водоэмульсионные или гидрофобно абсорбционные) и гидрофильные мази.Липофильные (гидрофобные) мази в своем составе в качестве основысодержат вещества углеводородного характера (парафин, вазелин, петролат,вазелиновое масло).

Также в рецептуру данного типа мазей возможновведение других липофильных веществ жировой (масло какао, оливковое,миндальное, подсолнечное масла, гидрожир) и силиконовой природы(диметиконол, жидкий силикон, эсилон-4). Мази на гидрофобной основе33могут адсорбировать небольшие количества воды и водных растворов [36,106, 144].Дифильные (водоэмульсионные или гидрофобно абсорбционные) мазипри втирании в кожу могут абсорбировать экссудат. При изготовлениитакого типа мазей, возможна адсорбция большого количества воды, послегомогенизации – образование эмульсий по типу масло/вода и вода/масло. Дляобразования эмульсии по типу «масло в воде» используют липофильногидрофильные основы, для образования эмульсии по типу «вода в масле»используют гидрофильно-липофильные основы.

В случае абсорбционноймази в качестве основы используются сплавы с вазелином и ланолиномбезводным, а также безводные сплавы гидрофильных или липофильныхоснов с эмульгаторами.Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, в своем составеимеют основу, смешивающуюся с водой. В состав подобных мазей можетбыть введено значительное количество воды. В качестве ВВ для образованияоснов данного типа мазей используются белки (желатин, коллаген),неорганическиевещества(аэросилы),полисахариды(этилцеллюлоза,метилцеллюлоза), синтетические ВМС (карбопол, ПВП, поливиниловыйспирт,ПЭГразличныхмолекулярныхмасс),олигоэфиры(эфирымногоатомных спиртов) [36, 39, 80].Гели – это МЛФ для местного или резорбтивного применения,представляющая собой моно-, би- или полифазные дисперсные системы сжидкой дисперсионной средой, образующиеся в результате потери текучестии увеличения вязкости за счет образования связей между макромолекуламиили коллоидными частицами полимерных веществ, что образует гелевуюсетку, ячейки которой заполнены растворителем.

Наличие гелеобразователяобуславливает реологические свойства гелей, вязкую консистенцию, а такжеспособность сохранять форму, упругость и пластичность в течение времени.34По типу дисперсных систем гели классифицируют на гидрогели(гидрофильные гели) и олеогели (гидрофобные гели).Гидрогели обычно готовятся на воде или смеси вода/гидрофильныйрастворитель (ПЭГ, глицерин) с применением сравнительно небольшогоколичества гелеобразователя (ареспол, карбопол) [4, 8, 44, 49, 101, 116].Олеогели, как правило, состоят из растворителя гидрофобной природы(растительное или вазелиновое масло) и липофильного гелеобразователя(цинковое или алюминиевое мыло, полиэтилен, диоксид кремния) [27, 36, 70,106, 144].Именно грамотный подход к выбору основы при изготовлении МЛФвлияетнакомпонентов,физико-химическиечтопозволяетсвойстваизбежатьпрепарата,синерезис,стабильностьагрегациючастицдисперсной фазы, седиментацию и фазовые изменения в ЛФ.

Также,правильное сочетание ВВ позволяет оптимизировать технологическийпроцесс изготовления ЛФ, получение готового продукта и доставку ФС ктаргет органу [5, 16, 31, 34, 40, 53, 58, 94].Учитывая различные биологические и фармацевтические факторы, кмазям и гелям предъявляются различные требования.Мази и гели должны:-обеспечиватьфармакологическийэффект,направленныйнаустранение заболевания;- иметь мягкую по ощущениям консистенцию;- иметь наилучшую дисперсность и однородность распределения воснове ФС, что обеспечивает оптимальный терапевтический эффект;- быть стабильными в процессе хранения и устойчивыми к действиюфакторов окружающей среды (микробная контаминация, влажность, свет идр.);- иметь возможность сочетать в составе несовместимые по агрегатномусостоянию вещества, а также химически несочетающихся компонентов;35- иметь концентрацию ФС, соответствующую таковой в выписанномрецепте;-невызыватьпобочныеэффекты,атакжетоксическоеисенсибилизирующее действие на живой организм;- обеспечивать отсутствие взаимодействия активных компонентов иупаковочного материала;- иметь достойный товарный вид и быть удобными в процессеэксплуатации.Преимущества гелей и мазей:•Возможность введения в состав различных ФС поагрегатному состоянию (т.к.