Диссертация (Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)На правах рукописиГРИХ ВИКТОРИЯ ВЛАДИМИРОВНАРАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НИФЕДИПИНА СПРИМЕНЕНИЕМ ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ14.04.01 – технология получения лекарствДиссертация на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукНАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:доктор фармацевтических наук, доцентКраснюк Иван Иванович (мл.)Москва – 20181ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………….…6ГЛАВА 1. Обзор литературы…………………………………………………...151.1.Роль биофармации как науки в современной фармации……………….151.2.Взаимосвязьбиологическойдоступностиирастворимостималорастворимых активных фармацевтических субстанций………….181.3.Твердыедисперсиикакметодулучшениярастворимостисубстанций…………..……………………………………….……….…...201.4.Характеристика блокаторов кальциевых каналов……………………...

251.4.1. Характеристика нифедипина как фармацевтической субстанции дляразработки лекарственных форм………………………….…………..…261.4.2. Фармакологические свойства и механизм действия нифедипина……..271.4.3. Обзор лекарственных форм нифедипина………………….…………….301.5.Мягкие лекарственные формы……………...……………………………32Выводы к главе 1……………………………………………………………...…38ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…….………………..392.1. Объекты исследования……………………..……………………………….392.2.

Методы………………………………………………………….……….…..442.2.1. Технология изготовления и методы исследования твердых дисперсийизучаемых фармацевтических субстанций…………………………………….442.2.1.1. Технология изготовления твердых дисперсий…...…………….……..442.2.1.2. Изучение растворимости и скорости растворения фармацевтическихсубстанций в виде порошков и в составе твердых дисперсий…………….….442.2.1.3. Спектрофотометрическое исследование в УФ-области и определениеконцентрации фармацевтических субстанций в растворе………….…………452.2.1.4. Рентгенофазовый анализ………………………………………………..462.2.1.5.

ИК-спектроскопия………………………………………………………462.2.1.6. Микрокристаллоскопический анализ………………………………….4722.2.1.7. Изучение оптических свойств растворов изучаемых соединений и ихтвердых дисперсий…………………………………………...…………….……482.2.1.8. Методы статистической обработки………………………………...….482.2.2. Методы исследования мягких лекарственных форм………...…………492.2.2.1.

Исследование реологических свойств и агрегативной устойчивостимягких лекарственных форм……………………………………………………502.2.2.1.1. Исследование реологических свойств мягких лекарственныхформ………………………………………………………………………………502.2.2.1.2. Исследование агрегативной устойчивости…………………...……..522.2.2.2. Исследование высвобождения нифедипина из разработанных мазей игелей………………………………………………………………………………522.2.2.3. Оценка внешнего вида и органолептических свойств мягкихлекарственных форм………………………………………………………….…532.2.2.4. Определение подлинности нифедипина в мягких лекарственныхформах……………………………………………………………………………542.2.2.4.1. Спектрофотометрическое исследование в УФ-области……………542.2.2.4.2. Качественное определение нифедипина в мягких лекарственныхформах……………………………………………………...…………………….552.2.2.5.

Определение размера частиц в мягких лекарственных формах....…..552.2.2.6. Количественное определение нифедипина в мазях и гелях……….…552.2.2.7. Методика определения рН водного извлечения…………………...….562.2.2.8. Герметичность упаковки………………………………………………..572.2.2.9. Изучение стабильности разработанных мягких лекарственных формнифедипина……………………………………………………………………....57ГЛАВА3.ИЗУЧЕНИЕСВОЙСТВТВЕРДЫХДИСПЕРСИЙИССЛЕДУЕМЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ………..……..593.1. Исследование высвобождения фармацевтических субстанций из твердыхдисперсий…..……………………………………………………………………593.1.1. Исследование высвобождения нифедипина из твердых дисперсий..…5933.1.2.

Исследование высвобождения метилурацила из твердых дисперсий...643.2.Результаты физико-химических исследований твердых дисперсийнифедипина………………………………………………………………………693.2.1. Результаты рентгенофазового анализа…………………………………..693.2.2. Микрокристаллоскопический анализ……………………………………703.2.3. ИК-спектроскопия твердых дисперсий нифедипина…………………...723.2.4.

Изучение оптических свойств растворов нифедипина и его твёрдыхдисперсий………………………………………………………………………...72Выводы к главе 3………………………………………………………………...74ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МАЗЕЙ И ГЕЛЕЙНИФЕДИПИНА………………………………………………………………….764.1. Разработка составов мягких лекарственных форм нифедипина…………764.1.1. Обоснование выбора концентрации фармацевтической субстанции(нифедипина)…………………………………………………………………….764.1.2. Обоснование выборавспомогательныхвеществпри созданииоптимальной основы……................................................................................….774.1.2.1. Технология изготовления мазей нифедипина, оценка внешнеговида……………………………………………………………………………….774.1.2.2. Анализ высвобождения нифедипина из разработанных мазей..…….824.1.2.3.

Технология получения гелей нифедипина, оценка внешнего вида….854.1.2.4. Изучение растворимости и скорости растворения нифедипина изобразцов гелей…………………………………………………………………...864.1.2.5.Изучениеструктурно-механическихсвойствиагрегативнойустойчивости гелей нифедипина………………………………...……………..874.1.2.5.1.Изучениереологическиххарактеристикобразцовгелейнифедипина……………………………………………………………………....874.1.2.5.2. Определение агрегативной устойчивости…………………………...894.2. Изучение показателей качества разработанных мазей и гелей………..…9144.2.1. Оценка внешнего вида и органолептических свойств мягкихлекарственных форм нифедипина………………………………...……………914.2.2.

Определение подлинности нифедипина в мазях и гелях…….………...944.2.3. Определение размера частиц в мягких лекарственных формахнифедипина………………………………...…………………………………….954.2.4. Количественное определение нифедипина в разработанных мягкихлекарственных формах…………………………………………………………..954.2.5. Определение рН водного извлечения мазей и гелей нифедипина…..…954.2.6. Герметичность упаковки………………………………………………….964.2.7.

Изучение стабильности разработанных мягких лекарственных формнифедипина………………………………………………………………...…….974.3. Технологические схемы производства мази и геля, содержащих твердыедисперсии нифедипина …………………………………………...……..…….103Выводы к главе 4………………………………………………………...……..109ОБЩИЕ ВЫВОДЫ……………………………………………………………..110СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………….………………………..………………112СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……...……………………………………………..135ПРИЛОЖЕНИЯ……………….………………………………………………..136Приложение 1…………………………………………………………….……..136Приложение 2…………………………………………………………….……..137Приложение 3……………………………………………..…………….………140Приложение 4………………………………………………………….….…….142Приложение 5…………………………………………………………..……….143Приложение 6………………………………………………………….………..1455ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследованияВ мировой фармацевтической практике на стадиях разработки ипроизводствавысокоэффективноголекарственногопрепарата(ЛП)необходимо учитывать фармакокинетические процессы, происходящие припоступлении препарата в организм: абсорбцию, биодоступность (БД),распределение активного вещества в биологических жидкостях, метаболизм,экскрецию.В процессе разработки и совершенствования технологии изготовлениялекарственных форм (ЛФ), важным является грамотный подход к оценке БД.Физико-химические параметры фармацевтической субстанции (ФС) –растворимость и скорость растворения характеризуют фармакологическуюактивность вещества и имеют прямолинейную зависимость по отношению кБД.СцельюповышениямалорастворимыхвводерастворимостиФСвинастоящеескоростивремярастворенияактуальнымиперспективным является метод введения ФС в твердые дисперсии (ТД).ТД представляют собой системы би- или поликомпонентного состававысокодиспергированной фазы ФС в матрице носителя или твердыерастворысчастичнымформированиемструктурныхкомплексовпеременного состава с материалом носителя.Наиболее распространенными вспомогательными веществами (ВВ) приизготовлении ТД являются полимеры различной химической природы.Использование ТД в сфере фармации и медицины актуально для:оптимизации высвобождения ФС из ЛФ, улучшения фармакологическойактивностииБДзасчетувеличениярастворимостиискоростивысвобождения ФС, а также для повышения стабильности препарата впроцессе хранения.6ОднимиизнаиболеевостребованныхЛФнасовременномфармацевтическом рынке являются мягкие ЛФ (гели, мази) (МЛФ).Благодаря меньшему проявлению нежелательных эффектов, достаточноудобномуприменениюониширокоиспользуютсявдерматологии,проктологии, гинекологии, сосудистой терапии и т.д.В конце XX века были синтезированы эффективные вазодилататоры иантигипертензивные средства – производные 1,4-дигидропиридина, которыевходят в группу ФС, относящихся к антагонистам ионов кальция.

Онирегулируют следующие физиологические процессы: расширяют коронарныеи артериальные сосуды, уменьшают потребность миокарда в кислороде,оказываютгипотензивноедействие.Типичныйпредставитель1,4-дигидропиридина – нифедипин широко применяется в терапии различныхзаболеванийблагодарясосудорасширяющему,антигипертензивномудействию. Выбор нифедипина как ФС для дальнейшего создания МЛФ длятерапии аноректальных заболеваний, основан на данных фармакологическихисследований,опубликованныхвнаучнойлитературеинаучныхзапатентованных разработках (патент РФ 2483721, патент CN 1813766 A).Существенный фактор, ограничивающий применение нифедипина – егокрайне низкая растворимость в воде. Низкая растворимость может взначительной мере снижать терапевтический эффект ФС из МЛФ.Анализ литературы и патентов не выявил информации о примененииТД нифедипина в технологии МЛФ.

С учётом вышеизложенного разработкатехнологии МЛФ с применением ТД нифедипина представляется актуальнойпроблемойфармацевтическойотрасли,решениекоторойобогатитсовременный фармацевтический рынок эффективными ЛП с повышеннойБД.Степень разработанности темы исследованияОбъектынастоящегоисследования–ТДнифедипинасполивинилпирролидоном-10000 (ПВП), а также с полиэтиленгликолями7(ПЭГ) с молекулярными массами 400 и 1500. Имеются отдельныепубликации иностранных и отечественных авторов относительно полученияи применения ТД различных ФС.

Однако эти работы не решили проблемуполучения МЛФ с ТД нифедипина, так как они посвящены возможностиизучения введения ФС в ЛФ в виде твёрдых порошков смесей с полимерами.Цель и задачи исследованияС учетом действующей нормативной документации (НД), современнойтехнологии ЛФ и факторов, влияющих на терапевтическую активность ЛП,теоретическиобосноватьиэкспериментальноразработатьсоставитехнологию изготовления МЛФ нифедипина, содержащих его ТД.Для достижения поставленной цели в работе решались следующиезадачи:1. Провести скрининг ФС для дальнейшего включения в виде ТД вМЛФ по следующим критериям: отсутствие МЛФ данной ФС и малаярастворимость в воде.2.

Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТДнифедипина.3. Научнообосноватьиэкспериментальноразработатьоптимальную в биофармацевтическом отношении технологию полученияТД нифедипина, используемых далее для создания его МЛФ.4. Выявить возможные механизмы изменения растворимости искорости высвобождения нифедипина из полученных ТД.5. Разработать состав и технологию получения МЛФ нифедипина сприменением его ТД.6. Провести стандартизацию полученных готовых ЛФ (ГЛФ) – мазии геля.Решение задач осуществлялось с учётом данных литературы припроведении экспериментальных исследований.8Научная новизна работыВпервые с использованием современных физико-химических методовисследования для дальнейшего включения в МЛФ получены и изучены ТДнифедипина с ПВП и ПЭГ методом растворения компонентов ТД в спирте95% с его последующим удалением.