Диссертация (Роль биологических маркеров в ранней диагностике поражения сердца при хронической болезни почек на додиализной стадии), страница 6

Так, было показано, что в группе пожилых пациентов с сохраннойфункцией почек (СКФ > 60 мл/мин) при повышении сывороточного цистатина С> 1 мг/л риск сердечно-сосудистых событий возрастает в сравнении с пациентамис уровнем сывороточного цистатина < 1 мг/л [156]. Согласно исследованию TangW.H. с соавт. (2008 г.), включающему пациентов (n=139) с компенсированнойХСН (ФВ ≥ 35 %), повышение уровня цистатина С у 41% пациентов с сохраннойфункцией почек коррелирует с повышением уровня NT-proBNP (r=0.57,р<0.0001),диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка (r=0.34,р<0.001) и систолической дисфункцией миокарда правого желудочка (r=0.30,р<0.001) и не зависит от фракции выброса левого желудочка [167].Таким образом,повышение уровня цистатина С можно считатьнезависимым предиктором неблагоприятного отдаленного прогноза при ХСН сосниженной фракцией выброса [167].В отдельных исследованиях [88, 132] среди пациентов кардиологическихотделений показана связь сывороточного цистатина С с ГМЛЖ и диастолическойдисфункцией миокарда левого желудочка.

Однако на сегодняшний день не ясны32четкие механизмы, объясняющие связь между цистатином С и ремоделированиеммиокарда левого желудочка. Существуют лишь некоторые гипотезы [132]: 1)цистатин C может быть сильным предиктором доклинических структурныхизменений в сердечно-сосудистой системе, так как является лучшей оценкойфункции почек по сравнению с уровнем сывороточного креатинина и СКФ; 2)цистатин C может быть в первую очередь связан с АГ и, как следствие, косвенносвязан с субклинической концентрической ГМЛЖ; 3) цистатин С может бытьнепосредственно связан с развитием концентрической ГМЛЖ.Являясьболеечувствительныммаркеромпочечнойдисфункции,цистатин С может быть предиктором изменений структуры левого желудочка вотличие от других биомаркеров. Предыдущие исследования рассматривалицистатин Скак наиболее чувствительный маркер для раннего поврежденияфункции почек и предикторреноваскулярной болезни у пациентов сэссенциальной артериальной гипертензией, преэклапсией, атеросклеротическимиизменениями, при этом тяжесть почечной дисфункции была связана сдиастолической дисфункцией миокарда левого желудочка и изменениямигеометрии левого желудочка в различных группах [35].

Поскольку цистатин С вотличие от сывороточного креатинина позволяет более точно оценить СКФ упациентов с нормальной или умеренно сниженной функцией почек, то он можетбыть лучшим маркером доклинической стадии кардиоренального синдрома [132].Отдельные исследования [86, 88] показали непосредственную связьцистатина С с АГ. У пациентов с ишемической болезнью сердца, цистатина C быллинейно связан с систолическим артериальным давлением, даже у пациентов снормальной функцией почек [86]. В исследовании DHS [88] более прочная связьцистатина С с ГМЛЖ в группе афро-американцев может быть объяснена тем, чтораспространённость АГ и ГМЛЖ была выше 2 -3 раза в этой группе по сравнениюс белыми. Таким образом, цистатина С может быть спутником АГ, которая влияетна хронические изменения структуры миокарда левого желудочка.Согласно 3-й гипотезе, цистатин С может быть не только маркеромфункции почек, а может непосредственно влиять на изменения структуры33миокарда левого желудочка.

В патогенезе ремоделирования миокарда левогожелудочка по гипертрофическому типу играет роль наличие баланса междупротеиназами цистеина (катепсины B, S, K) и ингибитором протеиназы цистеина(цистатин С) [88, 145]. Катепсины отвечают за физиологический метаболизм наклеточном уровне, и их аномальные уровни могут негативно влиять наремоделирование миокарда левого желудочка [145]. Хотя механизм связицистатина С и концентрической ГМЛЖ не известен, возможно нарушениеравновесия между двумя семействами протеинов (протеиназы цистеина иингибиторы протеиназы цистеина) может приводить к развитию последней. Дляуточнения механизма связи цистатина С со структурой левого желудочка сердцанеобходимы дополнительные исследования.Таким образом, цистатин С является современным маркером не толькопочечной функции, но и в отдельных исследованиях рассматривается какпредиктор поражения миокарда левого желудочка и сердечно-сосудистойсмертности.

Какова же роль цистатина С в изменении структуры и функциимиокарда левого желудочка остается неизвестным. Кроме того, в большинствеисследований роль цистатина С в поражении миокарда левого желудочкаизучается среди пациентов с кардиологической патологией (ишемическойболезнью сердца, острым коронарным синдромом, ХСН) вне зависимости отналичия или отсутствия ХБП. Кроме того, крайне мало исследований поизучению роли цистатина С как возможного маркера поражения миокарда наранних стадиях ХБП.1.4.3. Мочевая кислотаМочевая кислота является один из ведущих факторов прогрессированияХБП (Н.А.

Мухин, В.В. Фомин, И.М. Балкаров) посредством развитияэндотелиальной дисфункции, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов,синтеза интерлейкина-6, инсулинорезистентности [12, 13]. В последнее времяизучается также роль мочевой кислоты в прогрессировании сердечно-сосудистойзаболеваемости и смертности. При обследовании 3305 практически здоровых34мужчин Mitsuhashi и соавт. (2009 год) показали, что среди пациентов с уровнеммочевой кислоты в сыворотке крови 6.6-11.0 мг/дл распространенность ГМЛЖбыла выше и не зависила от возраста, индекса массы тела (ИМТ), уровнясывороточного креатинина, артериального давления, наличия сахарного диабета игиперлипидемии [122]. В других крупных популяционных исследованиях былиполучены различные результаты.Согласно данным ARIC исследования,несмотря на четкую связь между гиперурикемией и общей смертностью, внастоящее время достоверных данных по влиянию гиперурикемии на сердечнососудистую заболеваемость и смертность среди популяции с ХБП не получено[127].

А сопоставление двух наиболее крупных исследований NHANES иFramingham Heart Study [68] позволило выявить очень важную закономерность,подтвердившуюся и в других исследованиях. Оказалось, что в целом впопуляциях с более высоким кардиоваскулярным риском возрастает роль мочевойкислоты как независимого фактора риска сердечно-сосудистой заболеваемости исмертности (кардиоваскулярная смертность была почти в 2 раза выше у лиц,включенных в исследование NHANES, в сравнении с Framingham Heart Study).В работе C.-F.

Kuo с соавт. [99] продемонстрирована ассоциациягиперурикемии с увеличением жесткости сосудистой стенки (по значениямлодыжечно-плечевого индекса) и ГМЛЖ с поправкой на возраст, протеинурию,повышенный уровень С-реактивного белка, компоненты метаболическогосиндрома. Таким образом, было показано, что гиперурикемия наряду с другимифакторами риска, связанными с атеросклерозом, может играть самостоятельнуюроль в развитии ГМЛЖ за счет увеличения жесткости сосудистой стенки.Кроме того, исследования последних лет показали, что пациенты с болеевысоким уровнем мочевой кислоты чаще имеют ГМЛЖ [122, 189]. Однако насывороточный уровень мочевой кислоты влияют различные факторы (ожирение,АГ, инсулинорезистентность, ХБП), которые также связаны с ГМЛЖ [175]. Вработе Yoshitomi R.

с соавт. [189] сывороточный уровень мочевой кислоты былсвязан с ГМЛЖ независимо от функции почек, артериального давления,гипергликемии, хотя имели место определенные гендерные различия. Viazzi с35соавт. [176] также показали, что связь между мочевой кислотой сыворотки кровии ГМЛЖ оставалась значимой после учета ИМТ, возраста, клиренса креатинина идислипидемии у пациентов среднего возраста с АГ. В настоящее времямеханизмы влияния мочевой кислоты на развитие ГМЛЖ мало изучены и,вероятно, включают активацию РААС, повышенную продукцию активных формкислорода, эндотелиальную дисфункцию [190], что требует дальнейшегоизучения.В исследовании Shu-ichi Fujita с соавт. (2012 года), включающем 138мужчин кардиологического стационара с ишемической болезнью сердца (75%пациентов получали лекарственную терапию иАПФ, в-блокаторами, блокаторамикальциевых каналов, 21% - диуретиками), при линейном регрессионном анализевыявлена значимая корреляция мочевой кислоты сыворотки и ИММЛЖ упациентов, не получавших в лечении петлевые и/ или тиазидные диуретики [157].Также было выявлено, что уровень мочевой кислоты значительно связан сэксцентрической, а не гипертрофической ГМЛЖ, но не связан с систолическойдисфункцией миокарда левого желудочка.

Однако эти данные требуютдальнейшего изучения.Таким образом, согласно ряду исследований [99, 175, 189, 157] мочеваякислота может рассматриваться не только как фактор прогрессирования ХБП, нои как маркер повышенного риска сердечно-сосудистой заболеваемости у больныхс ХБП.1.4.4. Фибриноген и С-реактивный белок.Важным и независимым фактором риска развития сердечно-сосудистыхосложнений при ХБП, особенно диализной стадии, признана стойкая активациявоспалительного ответа [54].

Как было показано в нескольких исследованиях сиспользованиемвоспалениявэкспериментальныхфибротическиймоделейпроцесс[114],являетсявовлечениеосновныммаркеровкомпонентомремоделирования миокарда. Воспаление может способствовать развитию ГМЛЖпутем изменения морфологии и функции гладкомышечных клеток сосудов,36увеличивая жесткость артериальной стенки [54, 140]. Кроме того, субклиническоевоспаление может привести к изменению геометрии левого желудочка за счетнарушения равновесия между процессами, регулирующими рост клеток и апоптозкардиомиоцитов [140].

При этом показано, что уровень С-реактивного белкаположительно коррелирует с ГМЛЖ у пациентов, получающих лечениегемодиализом[54,154].Продемонстрированатакжевзаимосвязьпровоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-а) с ГМЛЖу пациентов с ХБП диализной стадии [119]. Однако, в настоящее время малоисследований, изучающих взаимосвязь между воспалительными маркерами иГМЛЖ у пациентов с ХБП, особенно на додиализной стадии.Известно, что рост сывороточного фибриногена является предикторомсердечно-сосудистой смертности при терминальной стадии ХБП [142].

Внастоящее время обсуждается роль фибриногена в качестве биомаркера сердечнососудистых заболеваний при ХБП 3-4 стадий [181].Несколько проспективных эпидемиологических исследований выявилиположительную взаимосвязь между плазменным уровнем фибриногена и рискомсердечно-сосудистых заболеваний. Увеличение в плазме фибриногена примернона 1 г/л соответствует 1,8-кратному увеличению риска развития ишемическойболезни сердца [52]. Риск развития инфаркта миокарда почти в 2 раза выше, еслиуровень фибриногена превышает 300 мг/дл [125]. В некоторых клиническихисследованиях было показано, что уровень фибриногена плазмы выше упациентов с ХБП, в т.ч.