Диссертация (Роль биологических маркеров в ранней диагностике поражения сердца при хронической болезни почек на додиализной стадии), страница 4

Этот процесс включает преобразование каждогоиз его компонентов - кардиомиоцитов, интрамуральных коронарных артерий,интерстиция. Прогрессирование ГМЛЖ приводит к нарушениям систолической идиастолическойфункциимиокардалевогожелудочка,ассоциируетсясувеличением риска возникновения инфаркта миокарда, внезапной смерти,сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой летальности [1, 2, 28, 64].1.3. Легочная гипертензия при ХБПВ последнее время усилился интерес к изучению легочной гипертензии, какодного из важных факторов развития неблагоприятных сердечно - сосудистыхсобытий при ХБП.21Согласноотдельнымпроведеннымисследованиямубольныхстерминальной стадией ХПН, в частности среди диализных больных [60, 172],распространенность легочной гипертензии составляет от 30 до 60% [60, 139, 187]и ассоциирована с повышенной смертностью и риском неблагоприятных исходовпослетрансплантациипочки.Ноприэтомкрайнемалоданныхпораспространённости легочной гипертензии среди пациентов с ХБП до началаЗПТ.Согласно когортному ретроспективному исследованию Yigla М.

с соавт.,проведенному в 2008-2009 годах [187], распространенность легочной гипертензиисреди пациентов на додиализной стадии ХБП составляет 13,7%, однако в данномисследованиинеуказануровеньСКФнамоментпроведенияэхокардиографического исследования (Эхо-КГ). В другом исследовании [76] былопродемонстрировано, что распространенность легочной гипертензии у пациентовс додиализной стадией ХБП (СКФ менее 30 мл/мин) составляет 39%, а упациентов с диализной стадией – 56%. Сходные данные были получены такжеAbdelwhab S.

с соавт. в 2008 году [34]: легочная гипертензия у пациентов сконсервативно-курабельной стадией ХПН выявлена в 32% случаев.В настоящее время, в связи с отсутствием проспективных исследований, неизвестны время начала развития легочной гипертензии, а также – частотапрогрессирования легочной гипертензии в зависимости от стадии ХБП. Также нетисследований, в которых бы анализировались гендерные различия в развитиилегочной гипертензии при ХБП.

Крайне мало данных по изучению влияния налегочнуюгипертензиютакихраспространенныхфактороврискакакгиперхолестеринемия и курение.Легочная гипертензия определяется как систолическое давление в легочнойартерии не менее 25 мм рт. ст. в покое. В соответствии с единой классификацией,утвержденной на 4-м Всемирном симпозиумесостоявшемсяв городепо легочной гипертензии,Dana Point (штат Калифорния, США) в 2008 году,выделяют 5 типов легочной гипертензии [158]:221 тип. Собственно легочная артериальная гипертензия (идиопатическая,старческая,токсическая,ассоциированнаясдиффузнымизаболеваниямисоединительной ткани, инфекцией, портальной гипертензией, хроническойгемолитической анемией).2 тип. Легочная гипертензия, связанная с повреждением миокарда левогожелудочка(систолическая/диастолическаядисфункциямиокардалевогожелудочка, патология клапанного аппарата).3 тип.

Легочная гипертензия при болезнях легких/ гипоксии (хроническаяобструктивная болезнь легких, интерстициальные болезни легких, синдромобструктивного апноэ сна).4 тип. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия.5тип. Многофакторная легочная гипертензия (гематологическая патология,системные болезни, метаболические нарушения, ХПН, включая ХПН диализнойстадии).Согласно приведенной классификации, легочная гипертензия при ХБПявляется многофакторной (5-й тип), развитию которой способствуют костно минеральные нарушения [39] и функционирование артерио - венозной фистулы[158].

Однако механизмы развития легочной гипертензии при ХБП сложны и недостаточно изучены. В настоящее время среди основных звеньев патогенезаобсуждаются:диастолическаядисфункциямиокардалевогожелудочка,гиперволемия, уремия, эндотелиальная дисфункция.В одном из исследований было показано, что у пациентов, получающихлечение перитонеальным диализом, увеличение ИММЛЖ, наряду с низкимуровнемсывороточногоальбуминаигиперволемией,являетсяраннимпредиктором развития легочной гипертензии [172], при этом более достоверно оразвитии легочной гипертензии может свидетельствовать наличие дилатациилевого желудочка, свойственной систолической дисфункции, а не гипертрофияего миокарда (при нормальных размерах), свойственная диастолическойдисфункции.23Unual A.

с соавт. [172] пытались выявить взаимосвязь между гиперволемиейи легочной гипертензией и показали, что встречаемость легочной гипертензиипри гиперволемии была достоверно выше (27% vs. 3,6%). Однако достижениенормоволемии («сухого» веса) не приводило к значимому уменьшениюсистолического давления в легочной артерии.

По-видимому, постояннаяперегрузка жидкостью непосредственно приводит к нарушению гемодинамики вмалом круге кровообращения: от венозного полнокровия до отека легких, чтосамо по себе является патофизиологическим механизмом поддержания легочнойгипертензии у данной группы пациентов.Одним из факторов повреждения сосудов при ХБП является ихкальцификация. В связи с этим следовало предполагать, что кальцификациялегочных сосудов может способствовать развитию легочной гипертензии приХБП. Однако у пациентов с 4-5 стадиями ХБП не было продемонстрированодостоверной корреляции между уровнем сывороточного кальция, фосфора,паратиреоидного гормона и развитием легочной гипертензии [39, 60]. Лишь вотдельном исследовании у пациентов с терминальной стадией ХБП, получавшихлечение перитонеальным диализом, была показана положительная корреляциямежду систолическим давлением в легочной артерии по данным Эхо-КГ иуровнем сывороточного кальция, фосфора и паратиреоидного гормона [98].

А висследовании Pilz S. с соавт. [136] продемонстрировано, что использованиеаналогов витамина D снижает сердечно - сосудистую смертность у больных ХПН,чтоуказываетна прочную взаимосвязь между нарушениями костно-минерального обмена при ХБП и сердечно-сосудистой заболеваемостью исмертностью.Прямое влияние уремических токсинов на развитие легочной гипертензииоценить трудно. Согласно последним данным, легочная гипертензия при ХБПразвивается в результате уремической васкулопатии, которая встречается уже нараннихстадияхХБП[177],апрогрессированиелегочнойгипертензиихарактеризуется эндотелиальной дисфункцией и ремоделированием легочныхсосудов [135].24Ремоделирование сосудов включает в себя изменения комплекса интимамедиа:пролиферациюгладкомышечныхклетокиутолщениеинтимы,приводящих к констрикции и окклюзии легочных сосудов. В процессеремоделированиясосудовучаствуютсинтезированныеповрежденнымиэндотелиальными клетками такие факторы ангиогенеза как тромбоцитарныйфакторроста(PDGF),эпидермальныйфакторроста(EGF),васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) и др.

[80]. К тому же при уремииотмечается дефицит активного витамина D, который подавляет пролиферациюгладкомышечных клеток сосудов [49]. Однако пролиферативные процессы неявляются ведущими в развитии уремической васкулопатии. Важную роль играюттакже гиперфосфатемия инарушения фосфорно-кальциевого обмена, чтоприводит к кальцификации сосудов и увеличению сосудистого сопротивления[152]. Кроме того, известно, что эндотелиальная дисфункция приводит кувеличению синтеза вазоконстрикторов (эндотелин-1) и нарушению синтезавазодилататоров [80], а дисбаланс вазоконстрикторов и вазодилататоровспособствует не только системной вазоконстрикции, но и локальной – легочной[55, 135]. Таким образом, уремическая васкулопатия может считаться еще однимфактором развития легочной гипертензии.Таким образом, в настоящее время активно изучается феномен легочнойгипертензии при ХБП.

Однако большинство исследований [34, 76, 130, 172]выполнено среди пациентов с выраженной почечной недостаточностью (СКФ<30мл/мин) или получающих ЗПТ. При этом какова частота встречаемости легочнойгипертензии на додиализных стадиях ХБП, особенно при незначительномснижении СКФ (90 – 45 мл/мин), механизмы ее развития и диагностическизначимые маркеры изучены недостаточно.1.4. Диагностическое значение биомаркеров в поражении сердца приХБППоскольку сердечно-сосудистые заболевания непосредственно связаны спрогрессированием ХБП и являются ведущей причиной заболеваемости и25смертности у больных с почечной дисфункцией, в настоящее время становитсяособенно актуальным выделение биологических маркеров, которые можно былобыиспользоватьвкачестведиагностическогоипрогностическогомониторирования сердечно-сосудистого риска при нарушении почечной функции.Согласно последним исследованиям, в развитии сердечно-сосудистыхосложнений у больных ХБП была показана роль таких биомаркеров, как мозговойнатрийуретический пептид (BNP), цистатин С, мочевая кислота, С-реактивныйбелок, фибриноген, ингибитор активатора плазминогена 1 типа, гомоцистеин идр.

[41, 144, 151].1.4.1. Натрийуретические пептидыВ настоящее время в качестве основных прогностических маркеровпоражения миокарда, развития сердечной недостаточности, неблагоприятныхсердечно-сосудистых исходов рассматриваются не только сердечные тропониныТ и I, но и В-тип натрийуретического гормона.

Оба этих маркера совместно сэхокардиографическими данными могут играть роль в оценке сердечнососудистого риска у пациентов с ХБП, особенно терминальной стадии [41].Семейство натрийуретических гормонов включает предсердный (ANP),мозговой (BNP) и С-натрийуретический (CNP) пептиды, имеющие примерноодинаковую структуру и сходство по биологическим функциям. Первые двагормона продуцируются в предсердиях (ANP) и желудочках (BNP) сердца, тогдакак CNP секретируется в центральной нервной системе и эндотелии сосудов[174].Мозговойнатрийуретическийпептид(BNP)продуцируетсякардиомиоцитами желудочков в ответ на перегрузку давлением и объемом в видепредшественника — прогормона (proBNP), состоящего из 108 аминокислотныхостатков. Под действием специфической протеазы происходит расщеплениеproBNP на два фрагмента — первый, физиологически активный С-концевойфрагмент, состоящий из 32 аминокислот и физиологически неактивный Nконцевой фрагмент (NT-proBNP), состоящей из 76-108 аминокислот.