Диссертация (Роль биологических маркеров в ранней диагностике поражения сердца при хронической болезни почек на додиализной стадии), страница 5

Период26полужизни BNP составляет 18- 20 мин, в то время как NT-proBNP – 92 – 120 мин.В системном кровотоке BNP оказывает свои эффекты, связываясь с рецепторамиА-типа, вызывая продукцию межклеточного циклического гуазинмонофосфата(cGMP). Клиренс BNP происходит вследствие эндоцитоза и лизосомальнойдеградации после связывания с его рецепторами С-типа и вторично путемпротеолиза нейтральными эндопептидазами, локализующимися в том числе вэпителиальных клетках проксимального канальца нефрона, однако роль почек вклиренсе BNPне высока.

Напротив, клиренс NT-proBNP происходитпреимущественно за счет почечной экскреции и, считается, что почечнаядисфункция оказывает на него более выраженное влияние, чем на BNP [4, 73].ФизиологическоедействиеBNPиANPвключает:выраженныйдиуретический и натрийуретический эффекты, вазодилатацию, торможениевыработки ренина и альдостерона, снижение нагрузки на миокард, а такжеулучшениеколлатеральногокоронарногокровотока.Кардиопротекторноедействие BNP в условиях ишемии ассоциируется с повышением активностивторичного посредника - cGMP, а также открытием митохондриальных калиевыхканалов [174].Продукция BNP значительно усиливается при перегрузке объемом, ишемиии некрозе миокарда, локальном механическом стрессе на миоциты желудочков[120].

Плазменные уровни BNP коррелируют с давлением наполнения левогожелудочка и возрастают пропорционально тяжести систолической и/илидиастолической дисфункции миокарда левого желудочка [186]. Кроме того,согласно NYHA, уровни BNP и NT-Pro-BNP в плазме возрастают с увеличениемтяжестисердечнойнедостаточности[177].Согласнопопуляционнымисследованиям плазменные уровни BNP и NT-рro-BNP могут быть использованыв качестве скрининг-тестов для выявления сердечной недостаточности ибессимптомной дисфункции миокарда левого желудочка [24, 73, 177]. Однако висследовании, проведенном в Клинике Сердечной Недостаточности Мейо [48], вкотором обследовались 1869 пациентов с бессимптомным снижением фракциивыброса (ФВ≤40%) и использовались оба теста, было показано, что NT-proBNP27имеет диагностическое преимущество по сравнению с BNP и что определениеNT-proBNP соответствует более достоверным клиническим результатам, чемопределение BNP.Согласно имеющимся в литературе данным [90, 165], плазменные уровниBNP и NT-рro-BNP также повышены у половины пациентов с ХБП без признаковсердечной недостаточности, что связано с одной стороны с почечной экскрециейNT-рro-BNP [4], с другой стороны с ремоделированием миокарда при сниженииСКФ [32].

Takami с соавт. [165] показали, что даже при том, что уровень BNPкоррелирует с функцией почек, маркеры перегрузки миокарда левого желудочка,включая конечно-диастолический объем и конечно-диастолическое давление,остаются наиболее важными детерминантами уровня BNP в плазме независимо отфункции почек. Все это говорит о том, что, хотя BNP и NT-про-BNP могутявляться маркерами гипертрофии и дисфункции миокарда левого желудочка, ихуровни должны корректироваться в соответствии со степенью нарушенияпочечной функции.Многочисленные исследования показали тесную связь между уровнямиBNP/ NT-рro-BNP, массой миокарда и систолической функцией левого желудочкау пациентов с терминальной стадией ХПН.

Так, в исследовании CardiovascularRisk Extended Evaluation (CREED), на большой когорте больных (n= 246),получающих ЗПТ и без признаков ХСН, сывороточные уровни гормонов ANP иBNP были тесно взаимосвязаны и ассоциированы с ГМЛЖ (у 79% пациентов поданным Эхо-КГ), а также с фракцией выброса левого желудочка (у 13%отмечалась систолическая дисфункция).концентрацииприконцентрическомОтмечено умеренное повышение ихремоделированиимиокардалевогожелудочка и выраженное – при концентрической или эксцентрической моделиГМЛЖ [92].Вдругомкрупноммногоцентровомпроспективномисследовании,включившем 596 пациентов, леченных гемодиализом и не имевших симптомовпоражения сердца, уровень NT-рro-BNP был ассоциирован с повышениемзначений ИММЛЖ, индексом объема левого желудочка, фракцией укорочения28[63].ОтмечаютсяпрямыекорреляциимеждуNT-рro-BNPирядомэхокардиографических показателей (размер и объем левого предсердия, конечносистолический и конечно-диастолический размеры, толщина межжелудочковойперегородки и задней стенки левого желудочка, относительная толщина стенкилевого желудочка, диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка),обратная корреляция – с фракцией выброса левого желудочка [148].В работе Davis S.

и соавт. уточняли пороговые значения NT-proBNP с цельювыявления функциональных нарушений миокарда у больных, получающих ЗПТ,на которые хроническая перегрузка жидкостью не оказывала влияния [53]. Всвязи с этим значения NT-рroBNP были проанализированы в группах больных взависимости от фракции выброса и водного статуса. У больных, имевшихсистолическую дисфункцию, по сравнению с больными с сохранной фракциейвыброса он был достоверно выше (32700 и 2835 нг/л, р<0,0001).

Уровень NT-рroBNP значимо отрицательно коррелировал с фракцией выброса левого желудочка,являясь также ее единственным предиктором. При ненарушенной функциистепень гидратации не оказывала влияния на уровень NT-рro-BNP. Тогда кактолько у больных, имевших систолическую дисфункцию, персистированиепостдиализной перегрузки объемом коррелировало с повышенным уровнем NTрro-BNP. Продемонстрировано, что пороговое значение (cut-off value) NT-рroBNP > 7200 нг/л (чувствительность - 79 % и специфичность – 90%; ROC-curve –0,95±0,03;р<0,0001)можетбытьиспользованосцельюдиагностикисистолической дисфункции миокарда левого желудочка у больных 5-й стадиейХБП независимо от состояния водного статуса пациента [53].

Однако дляподтверждения полученных данных необходимы дальнейшие исследования набольших когортах больных, до того как обозначенная пороговая точка будетиспользована в клинической практике.Предприняты попытки уточнения роли натрийуретических гормонов вдиагностике структурных и функциональных нарушений миокарда у больных вшироком диапазоне ХБП. Так, при обследовании пациентов с ХБП, не имевших ванамнезе очевидных сердечно-сосудистых факторов риска [115] (около четверти29из них находились на постоянном гемодиализе, четверть – были реципиентамипочечного трансплантата и примерно половина – имели ХБП додиализнойстадии),былопоказано,чтопомереусугублениястепенипочечнойнедостаточности частота ГМЛЖ и уровни ANP и BNP увеличивалась. ОтмеченазначимаяотрицательнаяПродемонстрированокорреляциядоминирующееобоихвлияниебиомаркеровпочечнойсоСКФ.дисфункциинадзначением систолической дисфункции или ГМЛЖ на уровень BNP.В аналогичных исследованиях [90], включающих пациентов с ХБП, нетребующих проведения диализа, также выявлялась сильная корреляция междуBNP/ NT-рro-BNP с дисфункцией почек и оба маркера имеют одинаковуюдиагностическую значимость для ГМЛЖ и ишемической болезни сердца.

Былопоказано, что уровень BNP, превышающий 858,5 пг/мл, позволял диагностироватьналичиесердечнойнедостаточностиубольныхХБП3-5стадийсчувствительностью и специфичностью 77 и 72% соответственно. Именно такоезначение BNP было ассоциировано со сниженной выживаемостью, на которуютакже оказывали влияние пол и возраст [185].Таким образом, в подавляющем большинстве исследований [177, 166],оценивавших прогностические возможности натрийуретических пептидов, онибыли идентифицированы как сильные и достоверные предикторы развитиясердечно-сосудистых событий и смертности вне зависимости от выборкибольных: как у пациентов без явных признаков поражения сердца, так и уимевших дисфункцию левого желудочка. При этом большинство исследованийпроводилось среди пациентов с ХБП 5 стадии с уже развившейся ХСН.ОднаконадодиализнойстадииХБПдиагностическоезначениенатрийуретических пептидов изучено мало.

При том, что установлена четкаяпрогностическая роль натрийуретических пептидов в отношении сердечнососудистого риска и прогноза как общей, так и сердечно-сосудистой смертности.Какова же роль NT-proBNP в поражении миокарда у пациентов с ХБПдодиализной стадии остается не ясно.301.4.2. Цистатин СВ последнее время изучается возможность использования для оценкисердечно-сосудистых исходов при ХБП одного из почечных биомаркеров –цистатина С, так как было показано, что высокие уровни цистатина Скоррелируютсактивностьюатеросклеротическогопроцесса[5, 143]иувеличением массы миокарда левого желудочка.Цистатин C представляет собой негликозилированный белок с низкоймолекулярной массой (13,3 кДа), являющийся эндогенным ингибиторомпротеиназы цистеина. Он впервые был идентифицирован у пациентов с почечнойнедостаточностью как белок из цереброспинальной жидкости в 1961 году [95].Цистатин С секретируется в постоянной концентрации всеми ядросодержащимиклетками. Его основная биологическая функция – участие в процессах вне- ивнутриклеточного протеолиза, путем контроля активности цистеиновых протеаз,предупреждаячрезмернуюактивациюпоследних.фильтруется в клубочках почек, полностьюЦистатинС свободнометаболизируется в почечныхканальцах, не подвергаясь секреции.

На его концентрацию не влияют возраст,пол, мышечная масса. По мнению исследователей, эти данные позволяют считатьего более точным, по сравнению с креатинином, маркером состояния почечныхфункций, особенно у пациентов с начальной и умеренной стадиями почечнойдисфункции [74, 77].В исследовании MMKD 2002-2003 гг. сывороточный цистатин С былпродемонстрирован как предиктор прогрессирования ХБП [161]: у 65 пациентов(из 227 исследованных) с неуклонным прогрессированием ХБП в течение 7 летотмечались более высокие уровни сывороточного цистатина по сравнению сисходным.Так как развитие ХБП (повышение сывороточного креатинина и снижениеСКФ) тесно связано с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами, внастоящее время обсуждается вопрос, можно ли считать цистатин С – не толькомаркером прогрессирования ХБП, но и предиктором сердечно-сосудистогоповреждения при ХБП.31В 2004 г Jernberg с соавт.

[87] в своем исследовании показал связь междуцистатином С и сердечно-сосудистыми заболеваниями: у пациентов с острымкоронарным синдромом (n=726) уровни цистатина С, измеренные в началеисследования были связаны со смертностью, наблюдаемой в течение 40 месяцев.Рисксердечно-сосудистойсмертностивтечениепериоданаблюденияувеличивался с ростом цистатина С, причем прогностическая ценностьпоследнего была достоверно выше, чем уровень сывороточного креатинина илиСКФ. При многофакторном анализе, включающем демографические данные,наличие предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний, такие маркерысердечно-сосудистого риска как тропонин Т, NT-proBNP, С-реактивный белок ицистатин С, наилучшим маркером выживаемости/ смертности явился цистатин С.Отмечается также, что у пожилых больных независимо от наличия/отсутствия ХБП, цистатин С – является биомаркером повышенного рискаразвития сердечно-сосудистых событий и отражает тяжесть коронарной болезнисердца [93].