Диссертация (Пути преодоления фармакорезистентности при лечении артериальной гипертензии), страница 7

ст. и диастолического – на 12 мм.рт. ст. Похожие результаты были получены ранее в исследовании J. Ouzan et al. (2003), в котором спиронолактон, добавленный в схему лечения с как минимум двумя антигипертензивными препаратами (в большинстве случаев – с тиазидным диуретиком), способствовал дополнительному снижению АД на 24/10 мм рт. ст.у пациентов с неконтролированной АГ. Другие антагонисты альдостеронатакже демонстрировали подобные преимущества при плохом контролеАД.Так, в небольшом исследовании I.K. Eide et al. (2004) добавление комбинации амилорида (2,5 мг) и гидрохлортиазида (25 мг) к стандартной комбинированной терапии обусловливало дополнительное снижение АД на 31/15мм рт.

ст., а у нескольких пациентов дозы этих препаратов были удвоены,благодаря чему было получено снижение АД еще на 11/4 мм рт. ст. В исследовании С. Saha et al. (2005) пациентам, у которых АГ не контролироваласьдвумя антигипертензивными препаратами (один из которых был диуретиком), были дополнительно назначены амилорид 10 мг, спиронолактон 25 мгили комбинация обоих препаратов; в результате было достигнуто дополнительное снижение АД на 12,2/4,8 мм.рт. ст. в группе амилорида, 7,3/3,3 мм.рт.

ст. – в группе спиронолактона и 14,1/5,1 мм. рт. ст. при комбинации Амилорида и Спиронолактона. Во всех приведенных исследованиях Амилорид и36Спиронолактон проявили себя как достаточно безопасные и хорошо переносимые препараты.Однако, применение антагонистов альдостерона требует специальногобиохимического мониторинга, прежде всего контроля уровня калия в крови,учитывая риск развития гиперкалиемии на фоне такого лечения, особенно упациентов пожилого возраста, лиц с cахарным диабетом и/или хроническимзаболеванием почек, а также при использовании таких препаратов, как ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП.

Но если почечная функция в норме и уровень калия в крови не повышен, добавление кстандартной комбинированной антигипертензивной терапии 25 мг спиронолактона 1 раз в сутки может оказаться решающим для достижения целевогоуровня АД у пациента с резистентной АГ. Через две недели после назначенияантагониста альдостерона необходимо повторить измерение АД и биохимический анализ крови, чтобы убедиться в эффективности и безопасности такого лечения (HajjarI., 2003).Большое внимание в научном соглашении AHA (CalhounD.A.etal.,2008) уделяется общим принципам комбинированной терапии в случаерезистентной АГ. К сожалению, четкие доказательные данные в настоящеевремя имеются только относительно отдельных антигипертензивных препаратов и некоторых комбинаций двух различных препаратов.

Однако доказательная база относительно комбинаций из 3 и более антигипертензивныхсредств резко ограничена, поэтому рекомендации по комбинированной антигипертензивной терапии, особенно в таких сложных случаях, как резистентная АГ, пока что носят преимущественно эмпирический характер и опираются в основном на консенсус экспертов. Эффективную и безопасную комбинацию из 4 и более препаратов достаточно сложно подобрать, посколькунеобходимо учитывать индивидуальную восприимчивость пациента, рискразвития побочных эффектов, наличие противопоказаний и ограничений кприменению тех или иных препаратов, финансовую состоятельность пациента и другие факторы.37Эмпирически был сделан вывод о том, что при комбинированной антигипертензивной терапии следует сочетать препараты из различных классов,действующих на разные патофизиологические механизмы.

В этом отношении неплохо зарекомендовала себя комбинация тиазидный диуретик + ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II + блокатор кальциевыхканалов. Как правило, такая тройная комбинация достаточно эффективна ихорошо переносится. Кроме того, для такой схемы терапии проще подобратьфиксированные комбинированные препараты с 2 или 3 действующими веществами в одной таблетке, требующие однократного приема в сутки(TrewetC.L. etal., 2008).К рекомендуемым комбинациям трех антигипертензивных препаратовотносятся (TrewetC.L.

etal., 2008):• ингибитор АПФ (или блокатор рецепторов к ангиотензину) + антагонисткальция + диуретик;• ингибитор АПФ (или блокатор рецепторов к ангиотензину) + дигидропиридиновый антагонист кальция + бета-адреноблокатор;• ингибитор АПФ (или блокатор рецепторов к ангиотензину) + диуретик +бета-адреноблокатор;• дигидропиридиновый антагонист кальция + диуретик + бета- адреноблокатор.Что касается режима приема препаратов, то в соглашении экспертовAHA (CalhounD.A. etal.,2008) приводится новая рекомендация: по крайнеймере, один из используемых антигипертензивных препаратов должен приниматься на ночь. Недавнее исследование R.C.

Hermida et al. (2005) показало,что такая простая мера способствует улучшению 24-часового контроля гипертензии и снижению АД в особенно опасные ночные и ранние утренниечасы. Таким образом, в случае резистентной АГ оптимальной представляетсятакая схема лечения, которая подразумевает двукратный прием препаратов втечение суток, один из которых должен быть незадолго до ночного сна(OspinaM.B. etal., 2007).38При резистентной АГ нередко приходится прибегать также к такимсильным вазодилататорам, как гидролазин или миноксидил. Они достаточноэффективно снижают АД, однако их применение часто сопровождается выраженными побочными эффектами, в связи с чем использование таких препаратов ограничено.

Так, миноксидил обычно настолько сильно увеличиваетчастоту сердечных сокращений и задержку жидкости в организме, что длясглаживания его побочных эффектов часто требуется назначение таких препаратов, как β-блокаторы и петлевые диуретики (ZiemanS.J. etal., 2005).Одним из перспективных медикаментозных препаратов для лечениярефрактерной АГ в настоящее время являются препараты центрального действия последнего поколения. К представителям лекарственных средств этойгруппы относится препарат моксонидин. Моксонидин обладает селективностью и высоким сродством с имидазолиновыми рецепторами подтипа 1.

Препарат занимает участки связывания имидазолина, что ведет к снижению симпатической активности и последующему снижению периферического сопротивления в артериолах без изменения сердечного выброса (Кобалава Ж.Д. ссоавт., 2006). Показано, что моксонидин обладает относительно слабымсродством с альфа-2-адренорецепторами, поэтому такие побочные эффекты,как сухость во рту и седативный эффект, у него менее выражены, чем у препаратов центрального действия предыдущего поколения (Клонидин). Этоспособствует лучшей переносимости моксонидина (Давыдова И.В., 2011).Антигипертензивный эффект моксонидина длится долго, что связано с задержкой препарата в центральной нервной системе. Моксонидин с успехомиспользуется у пожилых, корректирует неблагоприятные изменения в органах-мишенях - гипертрофию миокарда ЛЖ, оказывает положительное влияние на адаптивные возможности стареющих пациентов, уменьшая патогенное влияние повышенного АД на функционирование префронтальных структур мозга, ответственных за программирование, регуляцию и контроль психической деятельности.

Назначение моксонидина у пациентов с нарушениемфункции почек является патогенетически обоснованным, поскольку умень-39шает симпатическую активность. Моксонидин является метаболическинейтральным, не изменяет патологии углеводного и липидного обмена. У пациентов, исходно резистентных к инсулину, после лечения моксонидиномвыявлено значительное и статистически достоверное усиление чувствительности и реакции на инсулин (VanZwielonP. etal., 2009).Учитывая необходимость использования большого количества антигипертензивных средств, особое внимание следует обратить на максимальноеупрощение режима их приема.

Мультилекарственная комбинированная терапия ведет к тому, что чем больше препаратов назначается и чем сложнеесхема их приема, тем меньше вероятность того, что больной будет соблюдатьрежим лечения. В связи с этим отдают предпочтение фиксированным комбинациям (два или три разных действующих вещества в одной таблетке), а также препаратам длительного действия, требующим однократного приема всутки (SeverP.S. etal., 2011).В заключении литературного обзора необходимо отметить, что резистентная гипертензия является распространенной клинической проблемой и внастоящее время в индустриализованных странах отмечается неуклонныйрост данной патологии параллельно повышению заболеваемости ожирением,cахарным диабетом и хроническими заболеваниями почек.

По сравнению спациентами, у которых АД поддается контролю, лица с резистентной гипертензией имеют более высокий риск поражения органов-мишеней, возникновения инсульта, почечной недостаточности и кардиоваскулярных событий.Неконтролируемое АД не является синонимом резистентной гипертензии,поскольку включает также случаи так называемой псевдорезистентной АГ,при которой, устранив причины резистентности к терапии, удается достичьцелевого уровня АД. Тщательная оценка псевдорезистентности позволяетизбежать избыточной медикаментозной терапии и, соответственно, высокойстоимости и большего количества побочных эффектов.

Наиболее эффективной стратегией контроля АД является комбинированная терапия. Тактика лечения резистентной гипертензии предусматривает назначение рациональной40комбинации 3–5 антигипертензивных препаратов разных классов. Причемнаиболее рациональные и эффективные схемы лечения резистентной АГ донастоящего времени еще не установлены, тактика назначения комбинированной терапии требует усовершенствования, что обеспечивает актуальностьпроводимым исследованиям в этом направлении.41ГЛАВА 2МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1. Дизайн исследованияНа первом этапе среди 300 больных АГ в терапевтических, кардиологических и неврологических стационарах Ростовской области за 2010-2012гг. выявляли пациентов с фармакорезистентной АГ.

Вывод о фармакорезитентности состояния делали,если при приеме в стационаре трех антигипертензивных препаратов разных классов, включая диуретик в оптимальных дозах, не удавалось достичь целевого АД. Далее оценивали распространенностьрефрактерной АГ, возрастные и гендерные особенности больных, выявлялифакторы риска формирования РАГ, характеризовали гипертензивный синдром, психологические особенности больных, определяли причины фармакорезистентной артериальной гипертензии.