Диссертация (Пути преодоления фармакорезистентности при лечении артериальной гипертензии), страница 6

Наличие вариантов генов ассоциировано с повышеннойэкскрецией калия с мочой относительно уровня ренина в плазме крови(Hannila-Handelberg T. et al., 2005).Поддержание нормального сосудистого тонуса существенно зависит отбиодоступности оксида азота (NO) эндотелиального происхождения, синтезированного эндотелиальной изоформой синтазы NO (eNOS, или NOS3).Нарушение продукции NO ведет к повышению АД. NOS3 кодируется геном,расположенным в 7q35. Вариант промотора в гене NOS3 может играть роль впатогенезе резистентной гипертензии — пациенты, гомозиготные по аллелю–786T>C, имеют более высокий риск развития резистентной гипертензии(относительный риск 2,09; 95% доверительный интервал 1,03–4,24; р=0,004).Генотип – 786CC NOS3, ассоциированный со снижением активности промотора NOS3, может быть генетическим маркером предрасположенности к резистентной гипертензии.

Таким образом, риск резистентной гипертензии может быть детерминирован по меньшей мере частично на генетическомуровне. Однако, по мнению авторов проведенного исследования, резистентная гипертензия является многофакторным синдромом и в ее развитии принимают участие как полиморфизм других генов, так и факторы окружающейсреды (Cruz-González I.

et al., 2009).Полиморфно представленный генCYP 3A5 у людей ассоциирован суровнем АД. Ферменты субсемейства CYP 3A отвечают за превращение кортизола в 6β-гидроксикортизол и кортикостерона в 6β- гидроксикортикостерон. Генетический полиморфизм CYP 3A5 проявляется воздействием на эндогенный метаболизм кортизола в почках, что может в итоге влиять на АД,наиболее вероятно за счет задержки натрия и жидкости в организме (Ho H. etal., 2005).

Специфический аллель CYP 3A5 (CYP 3A5*1) у представителейнегроидной расы ассоциирован с более высоким уровнем систолического АД31(САД) у нормотензивных лиц и с резистентной гипертензией у пациентов сАГ (Calhoun D.A. et al., 2008).Вариант CYP 3A5*3 имеет мутацию в интроне 3, что ведет к продукции аберрантной мРНК и в итоге укороченному белку. Нелеченное АД можетбыть выше у представителей негроидной расы с генотипом CYP 3A5*3/*3, ноаллель CYP 3A5*1 может быть ассоциирован с более рефрактерной АГ вэтой этнической группе (Ho H.

et al., 2005).У представителей европеоидной расы с генотипом CYP 3A5*3/*3 (низкая экспрессия CYP 3A5) отмечены значимо более высокие значения АД при24-часовом амбулаторном мониторировании по сравнению с пациентами свысокой экспрессией CYP 3A5. Причем, не выявлено ассоциации генотипаCYP 3A5 с концентрацией ангиотензина ІІ в плазме крови, скоростью почечного кровотока, скоростью гломерулярной фильтрации, экскрецией натрия смочой и параметрами, определяемыми при эхокардиографии, однако в группе *3/*3 отмечался значимо более низкий уровень альдостерона в сывороткекрови. Эти данные подтверждают, что генотип CYP 3A5 влияет на АД возможно за счет генотипически зависимых различий в почечном, CYP 3A5опосредованном, метаболизме кортизола и/или альдостерона (Fromm M.F.

etal., 2005).1.4.Иммунологические аспекты резистентной гипертензииАнтитела могут играть роль в развитии различных сердечно- сосудистых заболеваний, включая АГ, кардиомиопатию, преэклампсию. В последнее время появились неопровержимые доказательства наличия антителагонистов к α1-, β- адренергическим рецепторам, AT1-рецепторам и рецепторам фактора роста тромбоцитов (PDGFRα) (Wenzel К. et al., 2008).α1-Адренергические рецепторы (α1-АР) опосредуют различные сердечно-сосудистые эффекты, такие как сокращение клеток гладких мышц сосудов, инотропный эффект, гипертрофия и ремоделирование миокарда.

Антитела-агонисты к α1-АР выявлены у 44% пациентов с тяжелой АГ и лишь у3212% нормотензивных пациентов. У пациентов с резистентной гипертензиейантитела к α1-АР выявлены в 51% случаев, причем после иммуноадсорбции уэтих пациентов АД существенно снизилось (Wenzel К. et al., 2008).Считается, что ангиотензин ІІ играет центральную роль в развитии АГ,поскольку действует как активирующий фактор в клетках гладких мышц сосудистой стенки, вызывая их сокращение, и приводит к сосудистому ремоделированию.

Антитела-агонисты к рецепторам АТ1 предположительно оказывают подобный эффект. Эти антитела описаны у пациентов со злокачественной гипертензией и преэклампсией и высоко ассоциированы с резистентнойгипертензией (определяются у 43–46% пациентов с резистентной гипертензией, тогда как в группе нерефрактерной АГ — только у 13%). Антитела кАТ1 стимулируют повышение концентрации внутриклеточного Ca 2+ в гладкомышечных клетках сосудистой стенки; индуцируют передачу сигналов всосудистых клетках, включая активацию АР-1 (activator protein-1 — активирующий протеин-1) и NF-κB (оба этих фактора принимают участие в процессах воспаления); стимулируют адгезию моноцитов к сосудистой стенке, экспрессию моноцитами тканевого фактора и, возможно, продукцию активныхформ кислорода (Wallukat G.

et al., 2003; Zhu F. et al., 2008); а также через рецепторы к АТ1могут индуцировать пролиферацию клеток гладких мышц сосудистой стенки (Dechend R. et al., 2000).1.5.Тактика ведения пациентов с резистентной АГТактика ведения пациентов с резистентной гипертензией предусматривает тщательный сбор анамнеза с целью исключения случаев псевдорезистентности к лечению и вторичной АГ. В план обследования необходимовключать амбулаторное мониторирование АД, позволяющее более достоверно оценить его уровень и степень сердечно- сосудистого риска (БезроднаяЛ.В., 2010).Пациенты с резистентной гипертензией, по сравнению с лицами с контролируемым АД, имеют более высокий риск поражения органов-мишеней, а33именно возникновения гипертрофии левого желудочка, утолщения интимымедиа сонной артерии, атеросклеротических бляшек сонной артерии, выраженного поражения сетчатки и альбуминурии (Pisoni R.

et al., 2009). У данной группы пациентов отмечается более высокий риск возникновения инсульта, почечной недостаточности и кардиоваскулярных событий (Zhu F. etal., 2008). Эффективность терапии резистентной гипертензии подтвержденарезультатами Veteran Administration cooperative studies, показавшими снижение на 96% кардиоваскулярных событий у пациентов с ДАД 115–129 мм рт.ст. через 18 мес приема комбинации 3 антигипертензивных препаратов посравнению с плацебо (Pisoni R.

et al., 2009).К основным мероприятиям по оптимизации антигипертензивной терапии относятся следующие: поиск адекватной дозы диуретика, максимальноеувеличение приверженности пациента к терапии, рекомендация приниматьхотя бы один из назначенных антигипертензивных препаратов непосредственно перед сном.Особенно важно, чтобы пациент принимал диуретик (в достаточнойдозе и правильном режиме). Одним из наиболее значимых патофизиологических механизмов в формировании резистентной АГ является неадекватноевыведение жидкости из организма (по тем или иным причинам). Поэтому отсутствие или неэффективное использование диуретической терапии – одна изнаиболее распространенных ошибок в лечении АГ и, соответственно, важнаяпричина плохого контроля АД. Одной из первых задач врача при корригировании схемы лечения в случае недостаточного контроля АД должно быть выяснение следующих вопросов: получает ли пациент диуретик, в достаточнойли дозе тот назначен и не следует ли заменить тиазидный диуретик на петлевой, если обнаруживается, что функция почек снижена в значительной степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) (PimentaE.

etal., 2008). В соглашенииAHA приводится ряд доказательных данных, указывающих на то, что в различных ситуациях плохого контроля АГ в большинстве случаев добавлениедиуретика в схему терапии или увеличение его дозы приводило к существен-34ному улучшению контроля АД (CalhounD.A. etal., 2008). Cледует подчеркнуть, что с 2002 года, когда были получены результаты исследованияALLHAT, представления о роли диуретиков в антигипертензивной терапиизначительно изменились.В 2003 г. результаты ALLHAT обусловили важнейшее положение нового доклада Национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ (JNC-7) о предпочтительности тиазидных диуретиков в лечении АГ: препараты этого ряда были названы средствами, с которых следует начинать лечение (за исключением особых клинических ситуаций, когда более показаны антигипертензивные препараты другого класса) и которые должны быть обязательной составляющей многокомпонентного антигипертензивного вмешательства (ChobanianA.V.

etal., 2003).Этот тезис отображен и в новом соглашении AHA по ведению больных с резистентной АГ (CalhounD.A. etal., 2008).При этом, согласно имеющейся доказательной базе, диуретики длительного действия имеют более выраженное влияние на плохо контролируемую АГ. Так, хлорталидон демонстрировал явные преимущества над гидрохлортиазидом (Ernst M.E. et al., 2010; Sica D.A., 2006). В связи с этим, при резистентной АГ эксперты AHA рекомендуют отдавать предпочтение хлорталидону. К сожалению, хлорталидон в отличие от гидрохлортиазида в настоящее время включен в очень немногие фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов. То же самое касается петлевых диуретиков – повозможности следует делать выбор в пользу препаратов длительного действия, таких как торасемид, хотя фуросемид более доступен.Кроме стандартных антигипертензивных препаратов, в случае истинной резистентной АГ нередко показаны и другие средства, воздействующиена дополнительные патофизиологические механизмы.

Так, совсем недавнобыли доказаны преимущества блокаторов рецепторов минералокортикоидовдля таких больных (Спиронолактон, Амилорид, Эплеренон). Причем авторысоглашения указывают на то, что даже если у пациента с резистентной АГнет первичного альдостеронизма, препараты группы антагонистов альдосте-35рона все же могут оказаться полезными для него. По всей видимости, благоприятный эффект при этом достигается за счет оптимизации диуреза вследствие воздействия на дополнительные патофизиологические механизмы, накоторые не действуют тиазидные диуретики.

В документе приводятся результаты небольшого исследования M.K. Nishizaka et al. (2003), в которомбыло показано, что у пациентов с резистентной АГ вне зависимости от исходного уровня альдостерона в крови добавление низких доз спиронолактона(12,5-50 мг/сут) к стандартной антигипертензивной терапии (в среднем 4препарата, включая тиазидный диуретик и блокатор рецепторов ангиотензина II или ингибитор АПФ) вызывало дополнительное снижение систолического АД на 25 мм.рт.