Диссертация (Пути преодоления фармакорезистентности при лечении артериальной гипертензии)

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГООБРАЗОВАНИЯ «РОСТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯРОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиСАФРОНЕНКО АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧПУТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ПРИЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ14.03.06 – фармакология и клиническая фармакологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучный консультант –доктор биологических наук,Назаров В.Б.г.Ростов-на-Дону20152ОГЛАВЛЕНИЕСтраницыВведение4ГЛАВА 1.

Рефрактерная артериальная гипертензия (АГ):понятие, распространенность, причины, современные принципы лечения (обзор литературы)1.1.Понятие рефрактерной АГ. Распространенность рефрактерной АГ.1.2. Причины рефрактерной артериальной гипертензии и ихраспространенность1.2.1.Причины псевдорефрактерной АГ1.2.2.Причины истинной резистентной АГ.1.3.Генетические детерминанты резистентной гипертензии1.4.Иммунологические аспекты резистентной гипертензии1.5.Тактика ведения пациентов с резистентной АГ13ГЛАВА 2. Материал и методы исследования2.1. Дизайн исследования2.2.

Общая характеристика больных клинических групп2.3. Методы исследования больных2.4. Фармакологическое обоснование назначения препаратов для преодоления фармакорезистентности артериальнойгипертензии2.5. Статистическая обработка результатов4141444667ГЛАВА 3. Распространенность, причины и эффективностьпутей преодоления фармакорезистентной артериальной гипертензии3.1.Распространенность, факторы риска и особенности гипертензивного синдрома у больных фармакорезистентнойартериальной гипертензией3.2.

Причины фармакорезистентной артериальной гипертензииХарактеристика терапии фармакорезистентной АГ убольных на госпитальном этапе3.3. Характеристика терапии фармакорезистентной АГ убольных на госпитальном этапе79ГЛАВА 4. Оценка риска и обоснование путей преодоленияфармакорезистентности при лечении артериальной гипертензии с учетом психопатологической симптоматики и особенностей вегетативной регуляции органов-мишеней4.1. Психологические и когнитивные особенности больныхрефрактерной артериальной гипертензии в сравнении с па-10713161629293233757988981083циентами с контролируемой артериальной гипертензией издоровыми пациентами Особенности биоэлектрической активности головного мозга у больных РАГ4.2.Особенности вегетативной регуляции органов-мишенейу больных РАГ4.3.Факторы, ассоциированные с развитием рефрактерностик лечению АГ и алгоритм их коррекции4.4.

Факторы, ассоциированные с развитием рефрактерности к лечению АГ и алгоритм их коррекцииГЛАВА 5. Оценка риска и обоснование путей преодоленияфармакорезистентности при лечении АГ с учетом выраженности иммунного воспаления, генетических изменений иих влияний на сосудодвигательную функцию эндотелия,функциональное состояние органов-мишеней5.1. Особенности мозговой гемодинамики, сосудодвигательная функция эндотелия мозговых и системных сосудову больных рефрактерной артериальной гипертензией5.2.Иммунологические аспекты фармакорезистентной АГ5.3.

Генетические аспекты иммунного воспаления при рефрактерной артериальной гипертензии5.4. Сосудистые, иммуно-генетические факторы, ассоциированные с развитием рефрактерности к лечению АГ и алгоритм их коррекцииГлава 6. Клиническая эффективность фармакологическоймодификации рефрактерности к лечению артериальной гипертензии6.1. Клиническая эффективность фармакологической модификации рефрактерности АГ за счет коррекции тревожности, активности центральных катехоламинергическихструктур мозга6.2. Клиническая эффективность фармакологической модификации рефрактерности АГ за счет коррекции провоспалительной цитокинемии и применения метаболическихпрепаратов6.3.

Сравнение клинической эффективности фармакологической модификации рефрактерности к лечению артериальной гипертензии со стандартной комбинированнойантигипертензивной терапиейЗаключениеВыводыПрактические рекомендацииУказатель литературы1291361421491491611691751821821942012052282322334ВВЕДЕНИЕАктуальность работыВ настоящее время рациональная фармакотерапия эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) занимает важнейшее место в профилактических,лечебных и реабилитационных программах здравоохранения во всем мире,что объясняется не только эпидемическими масштабами распространения АГв популяции, но и высокой социально–экономической значимостью даннойпатологии, учитывая риск развития осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и смертности (Бойцов С.А.

с соавт., 2014, Чазова И.Е. с соавт.,2012, 2014). В России по данным эпидемиологических исследований, заболеваемость АГ среди мужчин составляет 38,3%, среди женщин – 61,7% (Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации,2013).Несмотря на безусловные успехи фармакотерапии артериальной гипертензии, в настоящее время у большого количества больных не удается достичь целевых уровней снижения АД. По данным эпидемиологического мониторинга по АГ, только 53,0% мужчин и 62,8% женщин, страдающих АГ,получают антигипертензивную терапию, но из них не более 9,4% мужчин и11,2% женщин достигают целевого уровня АД, тогда как в США эффективнолечатся 34% больных АГ (Безродная Л.В., 2011; Остроумова О.Д., 2015). Вданной ситуации трудно переоценить значимость поиска новых, более эффективных, патогенетически обоснованных подходов к терапии АГ с цельюпреодоления ее фармакорезистентности.В отличие от истинной резистентности АГ к лечению, предотвратитькоторую невозможно, профилактика вторичной резистентности являетсяне только возможной, но и обязательной (Фомин В.В.

с соавт., 2011, 2014).Выбор средств и методов преодоления терапевтической вторичной резистентности широк (Бритов А.Н. с соатв., 2007; Николаевский Е.Н., 2014), нотребует разработки алгоритмов для их рационального использования.5Резистентная АГ — это всегда многофакторная проблема. Успешноелечение требует выявления и коррекции обратимых факторов риска, использования эффективной комбинированной терапии (Адашева Т.В. с соавт.,2014; Чернявская Т. с соавт., 2014). В последние два десятилетия в терапииутвердился взгляд на эссенциальную гипертензию как на гетерогенный метаболический синдром, в основе которого лежит преобладание активности прогипертензивных гуморальных систем над активностью антигипертензивныхсистем (Галявич А.С., 2009, Кобалава Ж.Д.

с соавт., 2015). При этом рольЦНС в патогенезе АГ дезактуализировалась и превратилась во второстепенную. Однако, открытия последнего времени не отменяют значимости сведений о центральных механизмах АГ, полученных физиологами, терапевтами икардиологами русских, советских и российских школ, которые убедительнодоказали причастность ЦНС к развитию АГ (теории Г.Ф.Ланга, А.Л. Мяcникова, И.К. Щхвацабая) (Чазова И.Е., 2014). Кроме того, каждый практикующий терапевт на собственном опыте знает, что у больного с эмоциональнойлабильностью, повышенной тревожностью, неустойчивостью к стрессамтрудно добиться оптимального уровня АД и его стабильности.

Между тем,при когнитивных, психологических и цереброваскулярных расстройствах убольных АГ именно стабильность АД, его медленное и плавное снижениеявляется основной целью антигипертензивной терапии для предотвращенияишемии головного мозга, сосудистой деменции, интеллектуальных расстройств (Остроумова О.Д.

с соавт., 2010; Недогода С.В., 2012; БалановаЮ.А. с соавт., 2014). Несмотря на длительную дискуссию между терапевтами, отсутствуют четко выработанные принципы преодоления фармакорезистентности при лечении АГ с учетом выраженности дистресс-синдрома, состояния реактивности центральной нервной системы, когнитивных нарушений и наличия «поведенческой токсичности» или развития психопатологической симптоматики при длительном применении антигипертензивных препаратов.

Использование препаратов центрального действия, седативных6средств может раскрыть новые возможности в преодолении рефрактерностиАГ к лечению.Благодаря исследованиям последних лет доказано, что обязательнымкомпонентом АГ является эндотелиальная дисфункция (Власов С.П., 2010;Киреева В.В. с соавт., 2014; Козлов К.Л.

с соавт., 2015). Основная роль в развитии эндотелиальной дисфункции принадлежит «окислительному стрессу»,который может развиваться на фоне нарушения функций фагоцитарных клеток, снижения антиоксидантной защиты, разбалансировки цитокиновой сети(Тимашева Я.Р., 2008; Вострикова Н.В. с соавт., 2009; Максимова М.Ю. с соавт., 2015). Циркулирующие активированные мононуклеарные фагоциты,продуцируя провоспалительные цитокины интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и факторнекроза опухоли- (ФНО-α), способствуют увеличению экспрессии на эндотелиальных клетках ряда адгезивных молекул, секреции эндотелием интерлейкина-6 (ИЛ-6) и металлопротеиназ, воспалению интимы сосудов, а такжеизменяют сократимость гладкомышечных клеток сосудов, результатом чегоявляется продукция белков острой фазы, активация компонентов комплемента и фибриногена (Дмитриев В.А.

с соавт., 2007; Кожанова Т.А., 2010; Салихова А.Ф., 2014). Воспаление интимы сосудов приводит к изменениям базовой секреции вазодилататоров аденозина и оксида азота (Лапшина Л.А. с соавт., 2009; Никитина В.В. с соавт., 2014; Шумилова Т.Е. с соавт., 2014). Таким образом, иммунологический механизм может способствовать сосудистойэндотелиальной дисфункции. Для оценки состояния цитокинового звена иммунитета и его вклада в патогенез повышенного АД у больных АГ требуетсякомплексное изучение иммуномодуляторных пептидов. Глубокое пониманиероли иммунной системы в патогенезе АГ, позволит предложить новые подходы к использованию лекарственных препаратов.Итак, недооценка центральных и иммунологических механизмов патогенеза АГ может сопровождаться упущенными возможностями лечения этого заболевания, выполнение работы в этом направлении является актуальными практически значимым.7Цель работыЦелью работы явилось разработать пути оптимизации антигипертензивной терапии при лечении больных с фармакорезистентной артериальнойгипертензией.Задачи исследования1.С помощью методов фармакоэпидемиологического анализа в ле-чебных учреждениях г.Ростова-на-Дону оценить степень соответствия фармакотерапии артериальной гипертензии современным рекомендациям и выявить среди больных артериальной гипертензией контингент, резистентный кмедикаментозному лечению повышенного АД.2.Определить частоту встречаемости различных фиксированных ипроизвольных комбинаций антигипертензивных препаратов среди больныхАГ с фармакорезистентностью к лечению на догоспитальном и госпитальномэтапах лечения.3.

Выявить причины, факторы риска развития резистентности к лечению у больных АГ, а также оценить структуру факторов, влияющих на приверженность к лечению у больных рефрактерной АГ.4. Провести оценку сопряжения развития фармакорезистентности клечению у больных АГ с выраженностью психопатологической симптоматики, когнитивных расстройств, ритмической активности головного мозга, особенностей вегетативной регуляции органов-мишеней для внесения коррективв процесс лечения.5.