Диссертация (Пути преодоления фармакорезистентности при лечении артериальной гипертензии), страница 4

etal., 2008).Низкая приверженность пациента к терапии одна из самых частыхпричин (почти в половине случаев) резистентной гипертензии (BlackH.R.,2003). Высокая приверженность больного к антигипертензивной терапии(compliance) подразумевает под собой прием не меньше 80% от назначенныхврачом препаратов (HillM.N. etal., 2000). Более редкий прием таблеток говорит о низкой приверженности со стороны пациента. Примеры низкой приверженности: прием завышенных или наоборот заниженных доз, пропускочередной дозы или вовсе прекращение лечения, также нарушение режимаприемапрепаратов (Бритов А.Н.

с соавт., 2007).Низкая приверженность больных к прописанной терапиичасто объяснима их недостаточной информированностью относительно опасности АГ, ееосложнений и последствий для здоровья. Часто это связано с низким культурным уровнем пациентов, что сильноснижаетих приверженность к терапиидаже при информированности о важности постоянной антигипертензивнойтерапии (Бабушкина А.В., 2010).Анализ количествапрописанныхтаблеток или лекарств для постоянногоприменения показал, что данный параметр тоже сильно влияет на приверженность к терапии, еепродолжительность. Исследования показали, что приназначении больному одной таблетки в сутки через год от начала терапии еепродолжают 62% пациентов, при назначении двух таблеток — 24% и трехтаблеток — только 10% (Tobe S.W., Lewanczuk R., 2009).Появление побочных эффектов очень часто является причинойдляпреждевременного прекращению приема препаратов, особенно больнымис моно- или бессимптомным течением АГ (Muxfeldt E.S.

etal., 2003).Экономическаясоставляющая имеет важное значениев вопросе приверженности пациентов к антигипертензивной терапии (CocaA., 2008). Высокая цена принимаемых препаратов, учитывая длительность их приема больными с АГ, выраженоснижает количество пациентов, принимающих регу-20лярно антигипертензивные препараты (Маколкин Е.И., 2010). Для снижениястоимости N. Kaplan (2009) советует прописывать минимальные эффективные дозы, комбинированные или генерические препараты.Неразумный режим назначения препаратовподразумевающий под собой неадекватную частоту их приема, применение неоправданных комбинаций или же низких либо слишком высоких доз лекарственных средств.

Примером такой неадекватной терапии можноназвать назначение частого приема(4-5 раз в сутки) препарата с коротким действием или, наоборот, одно- илидвукратныйего прием. Следует применять препараты пролонгированногодействия, поддерживающие целевое АД при однократном приемев течение24 ч.Это снижает количество таблеток, что увеличивает приверженность пациентов к терапии (Юрьев К.Л., 2007).Нерациональное комбинирование препаратов подразумевающее подсобой прописывание несовместимых или нецелесообразных сочетаний лекарств, для примера - препаратов сходных по механизму действия или из одного класса (ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II), лекарственных средств, усиливающих побочные эффекты друг друга (отрицательное хроно- и инотропное действие недигидропиридиновых антагонистовкальция и b-адреноблокаторов или при назначении двух вазодилататоров,рефлекторная стимуляция симпатоадреналовой системы) (SloandJ.A.etal., 2007; ZhuF.etal., 2008).Необдуманные врачом назначенные дозы препаратов (часто неоправданно низкие) не дают возможностиприблизить желаемыйрезультат, что заставляет пациента сомневаться в успехе терапии, а врача — повышать количество прописываемых препаратов.

При наблюдении в течении 2-х лет D.Berlowitz и соавт. (1998) выявили, что врачи общей практики повышали дозыпрепаратов лишь в 26% случаев неэффективного контроля за АГ.Отсутствие или недостаточныеперемены в образе жизни. Такиефакторы какзлоупотребление алкоголем, ожирение, курение вызывают по-21вышение АД и снижение чувствительности к антигипертензивным препаратам (PallD. etal., 2006).Ожирение, приводящее к гиперинсулинемии, один из патофизиологических механизмов развития АГ. Последние исследования утверждают, чтобольшинство пациентов с АГ с избыточной массой тела, причем даже незначительное ее повышение увеличивает риск развития АГ (Белякова Н.А.

с соавт., 2003).Как показало 20-летнее исследование, проведенное среди медсестер (82тыс. человек) в США, увеличение массы тела на 5 кг по сравнению с таковойв 18-летнем возрасте повышает риск развития АГ в 2 раза, на 10 кг — в 3 раза(Huang Z. etal., 1998). Увеличение массы тела на 10 % ассоциируется с повышением САД на 6,5 мм рт.ст. (Lloyd-Jones D.M. etal., 2000). В то же времяуменьшение массы тела на 1 кг приводит к понижению САД в среднем на 1мм.рт.ст., а ДАД — на 0,5 мм.

рт.ст. Снижение массы тела ведет кснижениюдоз антигипертензивных препаратов у пациентов с мягкой АГ, способствуетнекоторой нормализации липидного и углеводного обмена.Одна из причин резистентности к антигипертензивной терапии - избыточное употребление алкоголя. У людей с нормотензией повышается систолическое и диастолическое АД на 5/7 мм.рт.ст. спустя 1 час после злоупотребления алкоголем, у больных с АГ — на 10/4 мм рт.ст. уже при умеренном его употреблении. Нейтральным является потребление не более двух дозалкоголя за сутки. Одна доза соответствует 14 г этанола и эквивалентна 150мл сухого вина, 30 мл водки или 360 мл пива. Употребление более трех дозалкоголя за сутки повышает АД, приводит к резистентности больных с АГдлятерапии и повышению частоты встречаемости АГ (Безродная Л.В., 2011).Курение вызывает транзиторное повышение АД длительностью 15–30мин.

Сочетание употребления кофе и курения пролонгирует этот период до2 ч и выше (BerlowitzD.R. etal., 1998).Злоупотребление солью напрямую ведет к повышению уровня АД(Weinberger M.H., 1996) и выражено снижает эффективность антигипертен-22зивнойтерапии, особенно диуретиков и ингибиторов АПФ. В исследованииINTERSALT доказано, что повышение употребления соли на каждые 100ммоль (эквивалентно 2,3 г натрия или 5,7 г поваренной соли) приводит к повышению САД на 10 мм рт.ст. Диета с низким потреблением соли благоприятно сказывается на уровне АД, повышает чувствительность к антигипертензивнойтерапии.

Так, метаанализ 32 рандомизированных проспективных исследований,проведенныйP.K. Wheltonetal. (2002) по изучению влияния потребления натрия на уровень АД, выявил, что снижение суточной экскрециинатрия на 100 ммоль вызывает снижениеСАД и ДАД соответственно на5,8/2,5 мм.рт.ст. у лиц с АГ и на 2,3/1,4 мм. рт.ст. у лиц с нормотензией.Перегрузка объемомнаиболее частый патофизиологический фактор, ведущий к резистентной гипертензии. Он наблюдается при злоупотреблениисолью, неадекватной терапии диуретиками, применении антигипертензивныхсредств, приводящих к задержке жидкости, почечной недостаточности (Безродная Л.В., 2011).Злоупотребление сольюведет к задержке жидкости и повышению объема циркулирующей крови. В соответствии с экспериментальной моделью«объемной» гипертензии A.C.

Guyton (1969) показал, что увеличение объемациркулирующей жидкости вследствие перегрузки объемом с задержкойнатрия и воды,приводит к увеличению сердечного выброса и в итоге к повышению АД. Процессы гомеостаза, в данной ситуации направленные науменьшение избыточного притока крови к органам и нормализацию минутного объема крови, ведут к повышению общего периферического сопротивления сосудов поначалу в результате вазоконстрикции, а потом вследствиеизменений в структуре стенки резистивных сосудов, обусловленных их ремоделированием. (GargJ.P.

etal., 2005).Антигипертензивноелечение запускает контррегуляторные механизмыв ответ на понижение АД, которые направлены на поддержание его на прежнем повышенном уровне. Итогом этих изменений — рефлекторного повышения работыренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой системы - явля-23ется задержка жидкости и натрия, часто отмечаемая при приеме блокаторов1-адренорецепторов и прямых вазодилататоров (миноксидила, гидралазина). Появляется псевдотолерантность к антигипертензивнымпрепаратам,объяснимая перегрузкой объемом. Прием диуретиков приводит к ее устранению.

Стоит отметить, что любые антигипертензивные препараты, снижающие гломеруллярную фильтрацию и снижающие перфузионное давление впочках, в тоже время способствуют повышению объема циркулирующейжидкости и развитию рефрактерности к терапии (CalhounD.A. etal., 2008).Неразумноелечение диуретиками — одна из самых часто встречающихся причин резистентной АГ при перегрузке объемом. Натрийурез соснижением объема циркулирующей крови после приема фуросемида отмечаются в течение 3–4 ч — до следующего приема пищи, который способствует рефлекторной активации ренин-ангиотензиновой системы и восстановлению концентрации экскретированного натрия и восполнению жидкости.

Лечение тиазидными диуретиками пролонгированного действия (больным без нарушения функции почек) помогает преодолеть толерантность ктерапиипутемпредупреждениястольбыстроговозмещениянатрия(SchmadererC. etal., 2010).Снижение скорости клубочковой фильтрации ведет к почечной недостаточности, что приводит к задержкеводы и натрия, и в итоге к развитиюпсевдорезистентной АГ.

На начальных стадиях почечной недостаточностиэффективны тиазидные диуретики. При клиренсе креатинина < 30 мл/минили его уровне в плазме выше 2 мг/дл (177 мкмоль/л) препаратами выбораявляются петлевые диуретики (фуросемид, торасемид) (Люсов В.А., 2005;BrownM.A., 2001).К особым состояниям, ведущим к резистентной АГ, причисляют синдром апноэ во сне и инсулинорезистентность (Бритов А.Н., 2007).При инсулинорезистентности механизм развития АГ сходен с таковымпри ожирении(Генри М.

с соавт., 2010) и связан с повышенной резорбциейнатрия и воды в почках, повышенной чувствительностью к соли, стимуляци-24ей симпатической нервной системы, развитием гипертрофии сосудистойстенки и изменением трансмембранного транспорта электролитов (повышение концентрации натрия в клетке; снижение активности Na+/K+-АТФазы;снижение активности протонового (Na+/H+) насоса, повышение внутриклеточного содержания Са2+.

Кроме того, развивается дисбаланс вазомедиаторов: происходит снижение синтеза вазодилататорных простагландинов, повышение секреции эндотелина-1 и уменьшение продукции эндотелием оксида азота, высвобождение альдостерона в ответ на ангиотензин II и повышение прессорного ответа. При рефрактерной АГ и инсулинорезистентностиприоритет в назначении имеют лекарственные средства с нейтральным метаболическим профилем либоснижающие инсулинорезистентность — блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, моксонидин (КобалаваЖ.Д., 2011).Синдром апноэ во снеприводит к повышению АД в более чем 60% случаев.

Его выявляют у 4% мужчин и 2% женщин, часто это лица с ожирением(Бабушкина А.В., 2010). Для этой патологии характерны минимум пять эпизодов апноэ в течение часа в фазе сна и выраженная сонливость в дневноевремя (Nieto F.J. et al., 2000; Peppard P.E. et al., 2000). Предположительно, периодически возникающая гипоксия и/или увеличение резистентности верхних дыхательных путей, ассоциированные с обструктивным ночным апноэ,способствуют гиперактивации симпатической нервной системы, что обусловливает повышение АД. Недиагностированное и нелеченное обструктивное сонное апноэ может лежать в основе резистентности АГ к терапии. Поданным E. Pimenta et al.