Диссертация (Факторы, влияющие на эффективность лечения внепеченочных поражений, ассоциированных с HCV – криоглобулинемией), страница 6

Отмечается повышениевирусной (HCV) нагрузки, однако беззначимого ухудшения функции печени [57, 64, 191].Представляет интерес результаты исследования, показавшего возможностьбезопасного применения ритуксимаба у больных HCV-васкулитом, имеющихдекомпенсированный цирроз печени [148].В исследовании применения низких доз ритуксимаба (2 инфузии по 250мг/м 2 ) у больных тяжелымHCV-криоглобулинемическим васкулитомэффективность лечения не отличалась отритуксимаба 4-кратно по 375 мг/м2 [188].таковойпри применении32В двух проведенных в 2012 г.

рандомизированных контролированныхисследованиях показана значимо более высокая эффективность ритуксимаба посравнению с эффективностью традиционной иммуносупрессивной терапии убольных тяжелым HCV-криоглобулинемическим васкулитом [79, 171].Данные о более высокой эффективности и лучшей переносимости ритуксимабаобосновываютрекомендациикограничениюприменениятрадиционнойиммуносупрессивной терапии таких больных [59, 72].Основным недостатком терапии ритуксимабом является временность егоэффекта в отношении подавления пролиферации В-лимфоцитов. Восстановлениеколичества В-лимфоцитов и рецидивы васкулита наблюдаются через 6-9 месяцев,что требует проведения повторных курсов терапии [57, 94, 176].О высокой эффективности в отношении тяжелых проявлений HCVкриоглобулинемическогоклиническогоэффектаваскулита,но,ритуксимабакакправило,свидетельствуютинестойкостинаблюденияклиники им.

Е.М.Тареева [15, 17, 27, 28].ВозможностьподдерживатьсярецидиваваскулитасохраняющейсяутакихHCV-инфекцией.больныхЭтоможетобосновываетцелесообразность проведения ПВТ после курса лечения ритуксимабом.1.3.4 Применение сочетанной терапии ритуксимабом и противовируснымипрепаратамиВпервомисследованиисочетаннойтерапииритуксимабом(четырехкратно в течение 4 недель) с последующей терапией ПЕГ-ИФНα/РИБ у 10 из 16 (62,5%) больных тяжелым HCV-криоглобулинемическимваскулитом, у которых предшествующая комбинированная ПВТ быланеэффективной,былдостигнутУВО,сопровождающийсяполнойклинической ремиссией [160].Затем были проведены два контролированных исследования эффективностисочетанной терапии ритуксимабом и ПВТ в сравнении с эффективностью33изолированной ПВТ у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом[71,161].

Одно из этих исследований включало 93 больных ХГС (преобладал 1генотип HCV) и тяжелым HCV-криоглобулинемическим васкулитом (поражениепочек у 33%, полиневропатия - у 72%, поражение ЦНС - у 9%), сочетающимся у14% больных с В-НХЛ. 55% исследованных больных были резистентны кпредшествующей терапии. Получена одинаковая частота достижения УВО (около60%) и клинической ремиссии (73%) в группе сочетанной терапии (38 больных) игруппе ПВТ (55 больных).

Однако у больных, получающих сочетанную терапию,отмечены более быстрый клинический эффект, значимо более высокая частотаиммунологического ответа (68% против 44%), достижения ремиссии пораженияпочек (81% против 40%) и В-НХЛ (100% против 67%). Частота стойкойклинической ремиссии через 4 года после лечения была одинакова в обеихгруппах и составила 56% [161].В другое контролированное исследование были включены 37 больныхHCV-криоглобулинемическим васкулитом (у 24% поражение почек, у 21% - язвыголеней, у 24% - полиневропатия), ранее не получавших никакой терапии(преобладал 2 генотип HCV).

В этой работе впервые анализируется частотастойкого«полного»ответа,подкоторымпонимаетсясочетаниевирусологического, клинического, иммунологического ответов и ответа намолекулярном уровне (исчезновение олиго- и моноклональной пролиферации Влимфоцитов). В группе сочетанной терапии (22 больных) отмечена более высокаячастота «полного» ответа (45,5%) через 3 года после лечения по сравнению с егочастотой в группе изолированной ПВТ (13%).

Эти данные позволяют обсуждатьсинергизм действия ПВТ и ритуксимаба в отношении подавления олиго- имоноклональной лимфопролиферации и достижения полного ответа на лечение[71].Оптимальные схемы сочетанной терапии до настоящего времени неразработаны. Исследователи во Франции применяли введение ритуксимаба375мг/м2 1 раз в неделю на протяжении 4-х недель или дважды по 1000 мг 1 раз в342 недели с последующим (через месяц) началом ПВТ [161].

В другомисследовании применялось одновременное начало ПВТ и введение ритуксимаба375мг/м2 1 раз в неделю на протяжении первых 4-х недель и еще 2 введения 1 разв 5 месяцев[71]. Отмечена удовлетворительная переносимость лечения. Впервом исследовании прекращение ПВТ потребовалось у 10% больных, во втором– все больные завершили лечение, но у 18% больных уменьшалась доза ПЕГИФН-α.

Описано одно наблюдение выраженного обострения васкулита послевведения 1000 мг ритуксимаба у больного с высоким уровнем криокрита. Вкачестве причины обострения обсуждается способность CD20 моноклональныхантител образовывать комплексы с IgMκ-КГ. В связи с этим рекомендуютиспользовать схему введения Ритуксимаба по 375мг/м2 1 раз в неделю, а убольных с высоким уровнем криокрита проводить сеансы плазмафереза передначалом лечения [161, 169].1.3.5 Эффективность противовирусной терапии в отношении Вклеточной неходжкинской лимфомыВ 2002 году опубликованы результаты первого исследования эффективностиИФН- в небольшой группе больных В-НХЛ, а именно селезеночной лимфомоймаргинальной зоны, ассоциированной с HCV-инфекцией [108]. У 7 из 9 больныхбыли достигнуты УВО и ремиссия лимфомы, сохраняющиеся на протяжении 12месяцев после терапии.

Ремиссии не наблюдалось ни у одного из 6 больныхконтрольной группы, имевших такую же форму В-НХЛ, но не имевших HCVинфекции.Этирезультатыантипролиферативныеэффекты,позволилисделатьсвойственныезаключение,ИФН-,ачтонепротивовирусноедействие имеет значение в лечении HCV-индуцированной В-НХЛ низкой степенизлокачественности.Результаты последующих исследований, включавших от 9 до 18 больных ВНХЛ (лимфомы маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарнаяи фолликулярная35лимфомы),такжегематологическойпоказалиремиссиивысокуючастотузаболевания,(около75%)наступающейудостижениябольныхсвирусологическим ответом на комбинированную ПВТ [115, 133, 157, 185, 187].Результаты лечения подтверждают роль HCV в качестве одного из этиологическихфакторов В-НХЛ и перспективность ПВТ влечениикачестве терапии первой линии вHCV-ассоциированных В-НХЛ низкой степени злокачественности.Предполагается, что проведение сочетанной терапии (ПВТ и ритуксимаб) можетувеличивать частоту ответа на молекулярном уровне и частоту стойкой ремиссиизаболевания [161].У больныхкрупноклеточнойРекомендуетсяс агрессивным типом В-НХЛ, главным образом, диффузнойлимфомой,проведениеПВТнестандартнойявляетсятерапиейхимиотерапиипервойвлинии.сочетаниисритуксимабом.

После достижения ремиссии показано проведение ПВТ дляснижения риска гематологического рецидива [146].1.3.6 Отдаленные результаты противовирусного леченияДлительное наблюдение за больными HCV-криоглобулинемическимваскулитом и В-НХЛ после успешной ПВТ показало, что у большей частибольных достигается длительная ремиссия заболевания [105, 158, 161] .Однако у части больных, несмотря на достижение УВО и клиническойремиссии,сохраняютсяиммунологическиеотклонения,свойственныекриоглобулинемическому синдрому, а именно наличие СКГ, повышениеактивности РФ, снижение уровня комплемента [56, 124, 132, 158], а такжесохраняется олиго- и моноклональная пролиферация В-лимфоцитов, то естьотсутствует ответ на молекулярном уровне [108, 187].

Кроме того,описываются наблюдения рецидивов васкулита [15, 63, 98, 115, 119,124,152], а также рецидивов и развития de novo В-НХЛ [13, 115,119] последостижения стойкой авиремии в результате ПВТ, в том числе послесочетанной терапии ритуксимабом и ПВТ [71, 161].36Имеютсясовременнойнаблюдения«тройной»сохраненияПВТсСКГприменениемпослепроведеннойпрепаратовпрямогопротивовирусного действия [66].Наблюдения рецидивов СКГ и криоглобулинемического васкулитапосле достижения авиремии первоначально связывали с сохраняющейсяперсистенцией HCV в лимфоцитах, то есть с латентной HCV-инфекцией,критерием которой считается обнаружение РНК HCV в ткани печени и /илипериферическихмононуклеарныхопределяемой РНК HCVклеткахкровиприотсутствиив сыворотке крови [149, 150]. Была показанакорреляция выявления РНК HCV в В-лимфоцитах с рецидивами HCVкриоглобулинемическогосиндрома[98].Однакоисследованиясприменением ультрачувствительной ПЦР в режиме реального времени неподтвердили наличие латентной инфекции у таких больных [16, 107, 199].До настоящего времени возможность длительной персистенции HCV в Влимфоцитах считается недостаточно доказанной, так как результатыисследований "латентной" HCV-инфекции противоречивы.

Это может бытьсвязано с различиями в чувствительности и специфичности применяемыхметодовобнаруженияРНК,атакжесвозможностьюналичиянизкоуровневой репликации HCV лишь в небольшой части В-лимфоцитов[61, 80, 119, 143, 150].Предполагается также, что у части больных возможно сохранениеавтономной лимфопролиферации после элиминации HCV подобно тому, какэто происходит при некоторых других индуцированных инфекционнымиагентами аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях. При этомрешающее значение отводится роли генетических факторов [107, 119, 152].В качестве возможного маркера сохраняющейся после элиминациивирусалимфопролиферацииобсуждаетсязначениеобнаруженияповышенной продукции стимулятора В-лимфоцитов-B-lymphocyte stimulator37(BlyS), который также называют фактором активации В-клеток (В-cellactivating factor- BAFF) [76, 83].К настоящему времени установлено, что взаимодействие BAFF исоответствующих рецепторов играет важную роль в иммунопатогенезе системнойкрасной волчанки, болезни Шегрена и некоторых других аутоиммунныхзаболеваний, а также В-НХЛ.

Некоторые работы показали повышение уровняBAFF в сыворотке крови больных HCV-криоглобулинемическим синдромом посравнению с его неизмененным уровнем у больных ХГС без СКГ и васкулита, атакже снижение уровня BAFF при достижении авиремии и клинической ремиссиизаболевания. Однако повышение уровня BAFF обнаруживалось в сывороткекрови лишь у части больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом, в связи счем высказывалось предположение о значении генетических факторов [76, 83,116, 120, 168, 182]. В работе, проведенной в России, средний уровень BAFF непревышал нормальных значений у больных HCV-криоглобулинемическимваскулитом, тогда как он был повышен у больных болезнью Шегрена [37].Таким образом, ПВТ недостаточно эффективна, по крайней мере, участи больных, в устранении олиго- и моноклональной пролиферации Влимфоцитов, несмотря на достижение авиремии.