Диссертация (Факторы, влияющие на эффективность лечения внепеченочных поражений, ассоциированных с HCV – криоглобулинемией)

Государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего профессионального образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ имени И.М.СЕЧЕНОВАна правах рукописиЧЕРНОВАОльга АлексеевнаФакторы, влияющие на эффективность лечения внепеченочных поражений,ассоциированных с HCV – криоглобулинемией.14.01.04 - Внутренние болезниДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучный руководитель: доктор медицинских наук Т.М. ИгнатоваМосква 20142ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………….3ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………...71.1 Смешанная криоглобулинемия и криоглобулинемическийваскулит………………………………………………………………… 71.2 Клинические проявления, течение и прогноз HCVкриоглобулинемического васкулита…………………………………..121.3 Современные возможности лечения HCV-ассоциированныхкриоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы………201.4 Факторы, определяющие эффективность лечения и прогноззаболевания, как основа выбора современной терапевтическойтактики……………………………………………………………………35ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……. …..412.1 Материал исследования……………………………………………412.2 Методы исследования…………………………………………….. 43ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.......473.1 Характеристика больных HCV-криоглобулинемическимваскулитом………………………………………………………………. 473.2 Оценка клинического и иммунологического ответа на лечение убольных HCV-криоглобулинемическим васкулитом; факторы,определяющие достижение ответа на терапию……………………….623.3 Влияние иммуносупрессивной и противовирусной терапии натечение и прогноз HCV-криоглобулинемического васкулита………...933.4 Оценка возможной роли латентной HCV и HBV-инфекции вВ-лимфоцитах и активности В-лимфоцитарного активатора вкачестве факторов, влияющих на эффективность лечения…………...1073ГЛАВА 4.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………………..115ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………..134Выводы………………………………………………………………….134Практические рекомендации…………………………………………..135СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………137СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………..1384ВВЕДЕНИЕСогласно современным представлениям, вирусу гепатита С (HCV)принадлежит не только роль основного этиологического фактора хроническихвирусных заболеваний печени, но и особая роль в развитии внепеченочныхпоражений [12, 30, 58, 93, 177, 194].Установлено, что НСV является основным этиологическим факторомсмешаннойкриоглобулинемиикриоглобулинемического(СКГ),васкулита,особенноразвивающегосяIIу~типа,5%ибольныххроническим гепатитом С (ХГС) [44, 58, 87, 93].

HCV является одним изэтиологических факторов В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ),которая также часто ассоциирована с наличием СКГ [39, 93, 118, 195].HCV-криоглобулинемический васкулит и В-НХЛ могут выходить напервый план в клинической картине заболевания, определять прогноз еще доразвития цирроза печени и его осложнений, а также создавать трудностидиагностики и лечения ХГС, что делает эту клиническую проблему значимой нетолько для гепатологии, но и для внутренней медицины в целом [58, 95, 159, 194].Установление роли HCV в развитии СКГ значительно изменило подходы клечению HCV-криоглобулинемического васкулита и HCV-ассоциированных ВНХЛ [59, 72, 190]. Однако, несмотря на наблюдающееся в последние годызначительное повышение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) приХГС в целом, больные HCV-криоглобулинемическим васкулитом представляютодну из наиболее трудных для лечения категорий больных.

Установлено, чтоэрадикациявирусаврезультатеПВТприводиткремиссииHCV-криоглобулинемического синдрома [105,134,158]. В то же время, у части больныхПВТ может вызвать обострение внепеченочных поражений, может иметьпротивопоказания к применению либо требовать сочетания с патогенетическойтерапией [14, 59, 71]. Примерно у половины больных ПВТ оказываетсянеэффективной. Кроме того, не у всех больных достижение авиремии приводит кполной ремиссии внепеченочных поражений [119, 71].

Недостаточно изучены5факторы,определяющиеэффективностьлеченияипрогнозHCV-криоглобулинемического васкулита, что необходимо для выбора рациональной иперсонифицированнойтерапии.Неуточненыпричинырецидивовкриоглобулинемического васкулита, развивающиеся у части больных послеуспешной ПВТ. В России клинические аспекты HCV-криоглобулинемическоговаскулита изучены недостататочно. Работы, посвященные проблеме лечениябольных ХГС с HCV-криоглобулинемическим синдромом, ограничены описаниемнескольких наблюдений [11, 15, 17, 27, 28].Цель исследованияОпределить факторы, влияющие на эффективность лечения внепеченочныхпоражений, ассоциированных с HCV-криоглобулинемией, с целью разработкиперсонифицированного подхода к тактике ведения больных.Задачи исследования1.Изучитьчастотуиспектрклиническихпроявленийкриоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы у больных ХГС.2.ПровестисравнительнуюхарактеристикутеченияHCV-криоглобулинемического васкулита у больных, получавших противовирусную ипатогенетическую терапию3.

Оценить влияние клинических факторов, факторов HCV-инфекции, атакже варианта применяемой терапии на частоту достижения ремиссии HCVкриоглобулинемического васкулита.4. Установить факторы, влияющие на длительность ремиссии и прогноз убольных HCV-криоглобулинемическим васкулитом.6Научная новизнаВпервые в России проведено изучение большой группы больных HCVассоциированным криоглобулинемическим васкулитом с оценкой вариантовклинического течения и исходов заболевания. Впервые изученовлияниепротивовирусной и патогенетической терапии на течение внепеченочныхпоражений, ассоциированных с HCV-криоглобулинемией. Впервые проведенаоценка факторов вируса и болезни, а также вариантов применяемой терапии наэффективность терапии и прогноз заболевания.Впервые в России с применением ультрачувствительной ПЦР изученавозможность латентной инфекции HCV в мононуклеарных клетках крови вкачестве причины рецидивов HCV-криоглобулинемического синдрома послеисчезновения HCV-виремии.Практическая значимостьВ результате проведенного исследования выявлены особенности основныхклиническихпроявленийHCV-ассоциированноговаскулита.

Установлены факторы, определяющиекриоглобулинемическоговероятность достиженияремиссии и улучшение прогноза заболевания. Доказана возможность достижениястойкой ремиссии криоглобулинемического васкулита после проведения ПВТ сдостижением устойчивого вирусологического ответа.Полученные результаты имеют значение для наиболее ранней диагностики,оценки прогноза, а так же разработки персонифицированного подхода к лечениюданной категории больных.7Положения, выносимые на защитуХроническая HCV-инфекция характеризуется высокой частотой1.смешаннойкриоглобулинемии(утретибольных)иHCV-криоглобулинемического васкулита (у 5% больных), который можетсочетаться с наличием В-клеточной лимфомы, ряда аутоимммунныхсиндромов и заболеваний.

Значительная вариабельность проявлений HCVкриоглобулинемического синдрома и тяжести его течения обусловливаетнеобходимость персонифицированного подхода к тактике лечения.2.Факторами, негативно влияющими на вероятность достиженияремиссии HCV-криоглобулинемического васкулита и прогноз, являются:тяжесть васкулита (индекс активности >15 баллов), которая определяетсяналичиемпоражения почек (с развитием нефротического синдрома,снижения СКФ ≤ 70 мл/мин), полиневропатии, язвенно-некротическогопоражения кожи, а также генерализованного васкулита; наличие циррозапечени; применение ГКС и других иммуносупрессантов. Положительновлияют на течение и прогноз заболевания применение ПВТ и достижениеУВО.3.ТолькоустранениеHCV-инфекцииможетпривестикдлительной ремиссии, что обусловливает необходимость применения ПВТувсехбольныхHCV-криоглобулинемическимваскулитом.Отрицательными предикторами достижения УВО являются наличие стадиициррозапечени,Изолированное1-ыйгенотиппроведениеHCV,современноймонотерапияИФН-альфа.ИФН-альфа-содержащейкомбинированной ПВТ возможно только у больных, имеющих нетяжелыеформы васкулита (индекс активности ≤15 баллов) без сопутствующихаутоиммунных синдромов, так как активность васкулита – основной факторриска развития обострения при проведении ПВТ.

Наиболее резистентны к8ПВТпоражениепочек,полиневропатияиязвенно-некротическоепоражение кожи.4.Больные тяжелым HCV-криоглобулинемическим васкулитом(индекс активности>15 баллов) нуждаются в патогенетической терапии.Ритуксимабимеетпреимуществапередтерапиейтрадиционнымииммуносупрессантами в отношении частоты достижения ремиссии ииммунологического ответа. Терапия ГКС (в сочетании с циклофосфаном,плазмаферезами)показанаприугрожающихжизнисостояниях(генерализованный васкулит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит) ввиде коротких курсов и может сочетаться с применением ритуксимаба.Длительное применение ГКС нецелесообразно в связи с высоким рискомосложнений и ухудшением прогноза.

После снижения активности васкулитав результате патогенетической терапии показано проведение ПВТ.5.УчастибольныхпоследостиженияУВОотсутствуетустойчивый иммунологический ответ, могут наблюдаться рецидивываскулита и/или развитие лимфомы. Не установлено наличия латентнойHCV-инфекции в лимфоцитахуровнейактиваторапосле достижения УВО и измененийB-лимфоцитов(BAFF)убольныхHCV-криоглобулинемическим васкулитом, что не позволяет рассматриватьлатентную инфекцию и уровень BAFF в качестве факторов, определяющихриск развития рецидива заболевания.9ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1 Смешанная криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит1.1.1 Понятие смешанной криоглобулинемии и история изученияКриоглобулинемия и обусловленные ею клинические проявления изучаютсяуже несколько десятилетий. Феномен криопреципитации in vitro, описанный в1929 г, был объяснен в 1933г.