Диссертация (Факторы, влияющие на эффективность лечения внепеченочных поражений, ассоциированных с HCV – криоглобулинемией), страница 2

обнаружением в сыворотке крови больноймножественной миеломой белков, обладающих аномальной способностью кобратимой преципитации при низкой температуре [192]. С 1947 г. попредложению A.B.Lerner и C.J.Watson, подобные белки стали называтьсякриоглобулинами (КГ) [123]. В 1962-1963 гг впервые были описанысмешанные криоглобулины (СКГ), содержащие IgG и IgM фракцииглобулинов [48, 126].Позднее, в 1974 году, J.C.Brouet и соавт.

на основании изученияиммуноглобулинов, входящих в состав криопреципитатов, предложиликлассификацию, согласно которой выделено три типа КГ. Тип I представленмоноклональными иммуноглобулинами одного и того же класса, наиболеечасто - IgM, реже - IgG или IgA. Типы II и III, или СКГ, представленыиммуноглобулинами разных классов. Один из компонентов СКГ (какправило, IgM) представляет собой антитело, направленное к Fc-рецепторуIgG, т.е. анти-IgG-ревматоидный фактор (анти-IgG-РФ). Тип II отличаетсятем, что анти-IgG-РФ представляет собой моноклональный (с одним типомлегких цепей, наиболее часто - κ), связанный с поликлональным IgG, тогдакак тип III содержит только поликлональные Ig (содержащие κ- и - легкиецепи) в различных сочетаниях [54].

Эта классификация сохраняет своезначение по настоящее время, однако показана возможность существованияподтипа II-III и трансформации на протяжении болезни КГ III типа волигоклональную (тип II-III), а затем в моноклональную (II тип) [180].10В 1966 году впервые был описан клинический синдром, связанный сналичием в сыворотке крови СКГ: кожная сосудистая пурпура, артралгии,слабость (триада Мельтцера) с возможным развитием поражения почек [136].Дальнейшее изучение криоглобулинемического синдрома показало, что онпредставляетсобойсистемныйваскулитлейкоцитокластический) с преимущественным(гистологически–поражением мелких сосудов(капилляры, венулы, артериолы) и возможным вовлечением в патологическийпроцесс различных органов и систем.С первых лет изучения СКГ (и ее клинических проявлений) была показанавысокая частота сочетания ее с различными заболеваниями (с аутоиммуннымисиндромами, ревматическими заболеваниями, заболеваниями печени, некоторымиинфекциями, злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями).

Этослужило основанием для выделения «вторичной» к какому-либо из заболеваний и«эссенциальной» СКГ, причина которой считалась не установленной [110, 136].В исследованиях с применением биопсии печени у больных со CКГбыла выявлена высокая (до 60-80%) частота поражения печени, чтообусловило поиск этиологического фактора CКГ среди вирусов гепатита[52]. В 1977 г. показана значительная частота выявления сывороточныхмаркеров вируса гепатита В (HBV) у больных соСКГ и высказанопредположение, что HBV принадлежит решающая роль в ее этиологии[125].С другой стороны, в начале 80-х годов была впервые сформулированаконцепция системности поражения при хроническом гепатите [1]. В рядеисследованийвируснойубольныхэтиологиейкриоглобулинемическийхроническимпоказаныгепатитомвнепеченочныеваскулит,спредполагаемойпоражения,включаямоноклональнуюиммуноглобулинопатию, злокачественную лимфопролиферацию [1-3, 23].Концепциясистемности поражения при хроническом вирусномгепатите получила широкое признание в мире после идентификации в 198911году вируса гепатита С (HCV).

Была показана роль HCV не только вкачестве наиболее частой причины хронического гепатита, но и основногоэтиологическогофактораСКГисвязанныхснейвнепеченочныхпоражений. В то же время, предположение о значимой роли HBV вразвитии СКГ не подтвердилось. По современным представлениям, HBVявляется причиной СКГ менее чем у 5% больных, а вирусам Эпштейна Барр, иммунодефицита человека и, возможно, некоторым другим вирусам,принадлежит лишь маргинальная роль в этиологии СКГ [87, 89, 91, 93, 122].1.1.2 НСV – основной этиологический фактор СКГ икриоглобулинемического васкулитаСразу после идентификации в 1989 г.

вируса гепатита С в большомчисле исследований установлена высокая (63-93%) частота обнаруженияHCV-инфекции среди больных со СКГ [44, 51, 87]. При СКГ II типа частотаHCV-инфекции особенно высока и достигает 90-100% [93]. ЭтиологическаяипатогенетическаярольHCVвразвитииобнаружением антигенов вируса и HCV RNAВСКГподтверждаетсякриопреципитатах, в томчисле в концентрациях, в десятки-сотни раз превышающих концентрации всупернатантах[51],атакжедоказаннымвовлечениемвирусавформирование иммунных комплексов, в которых IgM с активностьюревматоидного фактора (IgM-РФ) действует как антитело к комплексуантиген HCV-IgG [164].

Кроме того, антигены вируса, а также HCV RNA(методами in situ ПЦР и гибридизации) обнаруживали в пораженныхкриоглобулинемическим васкулитом органах — в коже, периферическихнервах, мышцах, почках [47,155].Исследования последних 2 десятилетий, в том числе проведенных вклинике им. Е.М. Тареева, показали высокую частоту выявления СКГ(почти у 50% больных) и внепеченочных пораженийу больныххроническимпреобладаетгепатитомС(ХГС),средикоторых12криоглобулинемический васкулит, ставший классической моделью вирусиндуцированного васкулита [9, 10, 12, 18, 21, 25, 30, 89, 122].В крупных эпидемиологических исследованиях установлена связьмежду HCV-инфекцией и развитием В-клеточной неходжкинской лимфомы(B-НХЛ) [75, 81, 99, 100, 144], при этом В-НХЛ значимо более частонаблюдается среди больных со СКГ [140].Кроме того, у больных ХГ-С со СКГ, более часто, чем у больных безСКГ, отмечено развитие других аутоиммунных синдромов и заболеваний(иммуннойтромбоцитопении,аутоиммуннойгемолитическойанемии,синдрома Шегрена, полиартрита, аутоиммунного тиреоидита, узелковогополиартериита, кардиомиопатии) [8-10, 26, 30, 91-93,159, 174,178, 179].Установление роли HCV в качестве основного этиологическогофактора СКГ и одного из этиологических факторов В-НХЛ позволило поновомувзглянутьнакриоглобулинемическогопатогенезсиндрома,СКГаитакжесвязанногонасэтиологическуюнейипатогенетическую взаимосвязь между аутоиммунными синдромами илимфопролиферативными заболеваниями.1.1.3 Современные представления о патогенезе смешаннойкриоглобулинемии и ассоциированных с ней внепеченочных пораженийВ качестве ключевого звена в патогенезе HCV-ассоциированной СКГрассматривается лимфотропность вируса с преимущественным вовлечениемВ-лимфоцитов.ВозможностьрепликацииHCVвВ-лимфоцитахнастоящего времени не имеет достаточных доказательств.доДоказано, чтоантигены HCV (белок оболочки вируса Е2, а так же ядерный протеин)способны взаимодействовать со специфическими рецепторами (CD81) Влимфоцитов, вызывая их активацию и подавление апоптоза.

Следствиемхронической антигенной стимуляции и активации В-лимфоцитов являетсяих поли- и моноклональная пролиферация, обнаруживаемая при HCV-13инфекции как в костном мозге, так и в ткани печени, и продукция этимиклетками широкого спектра аутоантител, в первую очередь поли- имоноклональногоIgM-РФ,представляющихосновуСКГ.Депозицияобразующихся иммунных комплексов в стенках мелких сосудов приактивации системы комплемента и других факторов воспаления приводит кразвитию васкулита [89, 90, 109, 118, 159, 195]. У части больных длительная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутацийведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [92, 96, 109,118, 128].МеханизмыВ-клеточнойактивацииизученынедостаточно,однакопроведенные за последние годы исследования позволяют предположитьнесколько возможных путей, включающих сложные каскады внутриклеточныхреакций с участием ферментных систем, факторов транскрипции и другихсигнальных молекул.

Эти процессы, вероятно, приводят к ряду генетическихмутаций, в том числе мутаций протоонкогенов, bсl2 гена, соматическойгипермутацииидоброкачественнойдр.,посредствомВ-клеточнойкоторыхосуществляетсяпролиферациикпереходотформированиюзлокачественных клонов с дальнейшим развитием лимфомы [96, 109, 118, 128].В развитии СКГ и ее клинических проявлений большое значение придаетсягенетическим факторам [103] и другим факторам хозяина (пол, возраст), а такжедлительности течения HCV-инфекции и возможной коифекции другимилимфотропными вирусами, так как не у всех больных ХГС развивается СКГ,лишь у части больных со СКГ – васкулит и В-НХЛ, а варианты клиническоготечения разнообразны [9, 58, 90, 93].141.2Клиническиепроявления,течениеипрогнозHCV-криоглобулинемического васкулита1.2.1 Частота криоглобулинемического васкулита, критерии диагностики испектр проявленийКлиническое значение СКГ определяется возможностью пораженияразличных органов и тканей, в основе которого лежит криоглобулинемическийваскулит – воспалительное поражение мелких сосудов (капилляров, венул,артериол), обусловленное отложением в их стенке иммунных депозитов,содержащихкриоглобулины.Частотаразвитиякриоглобулинемическоговаскулита среди больных со СКГ варьирует в различных исследованиях исоставляет в среднем около 15% [25, 26,72, 139, 159].Вариабельность данных о частоте криоглобулинемического васкулита вразличных исследованиях обусловлена как истинными различиями в частотезаболевания в различных регионах мира, так и отсутствием до последнеговремени четких критериевдиагностики криоглобулинемического васкулита.Первые диагностические и классификационные критерии для СКГ-синдрома,предложенные Итальянской группой по изучению КГ в 1989 году, былипересмотрены и дополнены в 2002 году С.

Ferri и соавт. Критерии разделены наклинические, лабораторные и морфологические, а также основные (большие) идополнительные (малые). Большими критериями заболевания являются наличиекожной пурпуры, выявление СКГ, снижения С4 фракции комплемента илейкоцитокластического васкулита при морфологическом исследовании, малыми–наличиепериферическойполиневропатии,гломерулонефрита,язвенно-некротического поражения кожи, хронического гепатита, повышение активностиРФ, обнаружение маркеров вирусов гепатита С и В, морфологически –обнаружение В-клеточных инфильтратов в печени или в костном мозге.