Диссертация (Факторы, влияющие на эффективность лечения внепеченочных поражений, ассоциированных с HCV – криоглобулинемией), страница 5

В работе французских авторов, включившей 40 больных, участи из которых была неэффективна предшествующая терапия ИФН-α/РИБ,при применении ПЕГ-ИФН-α-2b (1,5 мкг/кг 1 раз в неделю) в сочетании с РИБ(800-1200 мг в сутки) частота УВО достигла 62,5%, а частота стойкойклинической ремиссии - 67,5% при большей (по сравнению со стандартной)длительноститерапии,независящейотгенотипавируса.Данныепоказатели были значительно выше, чем у 32 пациентов, получавших ИФНα2b с аналогичной дозой рибавирина [158].27В другом крупном исследовании, проведенном в 8 центрах Италии, 86больных получали ПЭГ-ИФН-α-2b (1,5 мкг/кг 1 раз в неделю) и рибавирин (8001200мг в сутки). У 44 больных с 1 и 4 генотипами HCV лечение продолжалось 48недель, тогда как у 42 больных с 2 и 3 генотипами HCV - 24 недели [134]. УВОбыл достигнут у 43(50%), стойкая клиническая ремиссия – у 38 (44%) больных.При этом в группе больных с 2 и 3 генотипом, несмотря на более короткий курстерапии, частота УВО была выше, чем у больных с 1 и 4 генотипами (64% против36%).

В данном исследовании показатели эффективности лечения в целом былиниже, чем в исследовании Saadoun et al, 2006г [158], однако показанавозможность сокращения курса ПВТ у больных с благоприятным для лечениягенотипом HCV. Обсуждается более низкая частота достижения УВО, чем прилечении ХГС в целом, что может быть связано с преобладанием среди больныхкриоглобулинемическим васкулитом лиц пожилого возраста, имеющих большуюдлительность течения инфекции, большую выраженность фиброза печени [134].В контролируемом исследовании в Италии терапию ПЕГ-ИФН-α/РИБполучали 121 больной HCV-криоглобулинемическим васкулитом (111 больныхзавершили лечение), 132 больных ХГС с бессимптомной СКГ и 158 больных ХГСбез СКГ.

Получена значимо более высокая частота УВО среди больных ХГС безСКГ (69,8%), чем среди больных с бессимптомной СКГ (55%= 0,017) и больныхHCV-криоглобулинемическим васкулитом (56,8%, р=0,033). При проведениимногофакторного анализа наличие СКГ было независимым отрицательнымпрогностическим фактором достижения УВО (наряду с известными факторами –генотип HCV 1 и 4, высокая вирусная нагрузка, продвинутая стадия фиброза,генотип интерлейкина 28В С/T или T/T и неэффективная предшествующаятерапия).

Клинический ответ коррелировал с УВО. Длительность наблюденияпосле лечения составила в среднем 92,5 месяца. У 37 из 63 больных с УВОотмечалось сохранение полной и у 25 - частичной клинико-иммунологическойремиссии.Таким образом, при элиминации вируса показана возможность28полногоизлечения,частотакоторогоможетбыть увеличена помересовершенствования и повышения эффективности ПВТ [105].ИсследованияэффективностиПВТубольныхHCV-криоглобулинемическим васкулитом показали, что результаты лечения взначительной степени зависели от тяжести васкулита и его клиническихпроявлений.

Клинический эффект выражен, как правило, в отношениинетяжелыхначальныхпроявленийваскулита(сосудистаяпурпура,артралгии, сенсорная полиневропатия). Наиболее резистентными к ПВТоказались поражение почек, тяжелые формы поражения периферическойнервной системы, язвенно-некротический кожный васкулит [45, 56, 62, 132,158, 159]. Описаны наблюдения обострения криоглобулинемическоговаскулита, которые чаще всего касались поражения почек, невропатии,язвенно-некротического ангиита [49, 50, 55, 65, 97, 102], а такженаблюдения развития криоглобулинемического васкулита впервые во времяПВТ[50].УчитываяиммуностимулирующиеэффектыИФН-α,егоприменение имеет противопоказания при наличии тяжелых форм васкулита,других аутоиммунных синдромов, требующих назначения иммуносупрессивнойтерапии.

По мере совершенствования ПВТ отмечено снижение числа наблюденийобострений васкулита в связи с лечением, а также более быстрое достижениевирусологического и клинического ответа, что позволило ограничить применениеиммуносупрессивной терапии или сокращать длительность ее применения спереходом на ПВТ при снижении активности васкулита [59,158].ПриналичииубольныхHCV-криоглобулинемическогогломерулонефрита, являющегося наиболее резистентным к ПВТ, показанположительный эффект ПВТ в отношении снижения уровня протеинурии,возможности достижения ремиссии (чаще частичной) почечного процесса.Однако отмечается высокая частота рецидивов после отмены лечения, всвязи с чем сообщения о длительной ремиссии почечного процессаединичны. Отдаленные результаты ПВТ оценены недостаточно [7, 45, 84,29156, 158].

Резистентность к ПВТ зависит от степени нарушения функциипочек. Показано, что основным отрицательным прогностическим факторомэффективности лечения является снижение клубочковой фильтрации (<70мл/мин) [158].Таким образом, комбинированная ПВТ с применением ПЕГ-ИФН-α/РИБ,являвшаяся «золотым стандартом» в лечении ХГС на протяжении нескольких лет,оказываетсянеэффективнойкриоглобулинемическимпротивопоказания,чтопримерноваскулитом,требуетуполовиныуприменениячастиновыхбольныхбольныхболееHCVимеетэффективныхпротивовирусных препаратов и/или патогенетической терапии [59, 72].Тройная терапия с применением ингибиторов протеазы в лечении HCVкриоглобулинемического васкулита.В литературе появились первые данные об использовании тройной терапиис включением в схему лечения препаратов прямого противовирусного действия ингибиторов вирусной протеазы [106, 163].30 больных тяжелым HCV криоглобулинемическим васкулитом, у 23 изкоторых тройной терапии предшествовала неуспешная двойная ПВТ,получалиПЕГ-ИФН-α/РИБ (в течение 48 недель) в сочетании с телапревиром (375 мг 3 разав день в течение 12 недель) или боцепривиром (800 мг 3 раза в день в течение 44недель).

У 20 (66,7%) больных достигнуты УВО и полная клиническая ремиссия.Отмечено значимое снижение уровня СКГ с 0,45 до 0 г/л, а так же увеличение С4фракции комплемента с 0,09 до 0,14 г/л.Однако у 14 больных (43,5%)наблюдались серьезные нежелательные явления. 28(93%) больным потребовалосьназначение эритропоэтина, 14(47%) – переливания эритроцитарной массы, 2 (7%)- гранулоцитарные колониестимулирующего фактора. Развитие нежелательныхявлений ассоциировалось с наличием до лечения продвинутой стадии фиброза,тромбоцитопении [163].30В другом исследовании частота УВО при проведении тройной терапии свключением боцепревира была ниже у 22 больных со СКГ, чем у 11 больных безСКГ (24% против 70% соответственно) [106].Для лечения больныхперспективнопрепаратовприменениепрямогоисключающееHCV-криоглобулинемическим васкулитомсхемлечения,противовирусногоИФН-αсегопредставляющихдействия[166].иммуностимулирующимиболеекомбинациюТакоелечение,эффектамиихарактеризующееся высоким профилем безопасности, позволит применять ПВТ убольных тяжелыми формами заболевания, включая генерализованный васкулит.ИсследованияприменениясхемПВТбезИФН-αубольныхHCV-криоглобулинемическим васкулитом пока в литературе отсутствуют.

Однакопредполагается, что даже с внедрением в практику этих высокоэффективных схемПВТ у части больных HCV-криоглобулинемическим васкулитомбудеттребоваться патогенетическая терапия [72].1.3.3 Патогенетическая терапия: значение ритуксимаба в лечении HCVкриоглобулинемического васкулитаВажным этапом в совершенствовании патогенетической терапии HCVкриоглобулинемического васкулита явилосьдоказательствоэффективностипрепарата ритуксимаб, который представляет из себя химерные моноклональныеантитела мыши/человека, специфически связывающиеся с трансмембраннымантигеном CD20 на поверхности В-лимфоцитов.

Механизм действия препаратаобусловлен комплемент- и антителозависимой цитотоксичностью, а такжеиндукцией апоптоза В-лимфоцитов. Препарат применяется в медицине с 1997года для лечения В-НХЛ, а в последние годы - широкого кругааутоиммунных заболеваний [24, 32-34].За последнее десятилетие выполнено значительное количество работ,продемонстрировавших высокую эффективность ритуксимаба у больныхтяжелымиформамиваскулита,какправило,резистентнымик31предшествующейтрадиционнойиммуносупрессивнойпротивовирусной терапии [27, 94, 148, 153, 165, 176 ,193].и/илиВ наиболеекрупном мультицентровом ретроспективном исследовании, включившем 87больных (у 92% с наличием HCV-инфекции), клиническое улучшениеотмечено более чем у 80% больных, получавших ритуксимаб в дозе 375мг/м 2 один раз в неделю четырехкратно, при этом обращает на себявнимание высокая частота достижения полной ремиссиив отношениипоражения почек (50%), язвенно-некротического поражения кожи (87%),полиневропатии (44 %) [94].Обобщение опыта применения ритуксимаба показало, чтоклиническоеулучшение наблюдается у 80-93% больных HCV-криоглобулинемическимваскулитом, при этом полная ремиссия тяжелых форм заболевания достигаетсяпримерно у половины больных.

Обращают на себя внимание высокая частотадостижения клинического эффекта в отношении наиболее тяжелых проявленийваскулита, в том числе поражения почек (до 90%), полинейропатии (до 75%),эффективность в отношении генерализованных форм васкулита,а такжебыстрота достижения ремиссии - в течение 1-6 мес [57, 64, 191]. Переносимостьтерапии ритуксимабому больных HCV-криоглобулинемическим васкулитомудовлетворительная и не отличается от таковой у больных, получавшихритуксимаб по поводу ревматоидного артрита и других аутоиммунныхзаболеваний.