Диссертация (Факторы, влияющие на эффективность лечения внепеченочных поражений, ассоциированных с HCV – криоглобулинемией), страница 4

Однако в некоторых случаях (у 14 % больных по данным клиникиим. Е.М.Тареева) признаки почечного поражения, в том числе и с развитиемтяжелого гломерулонефрита, могут опережать другие проявления смешаннойкриоглобулинемии или развиваться одновременно с ними [7]. При дальнейшемтечении заболевания возможно присоединение поражения других органов,приводя, в некоторых случаях, к развитию генерализованного васкулита. В целомзаболеваниехарактеризуетсясопровождающимсяпериодамипрогрессирующимобостренийиремиссийтечением,разнойдлительности [90, 91, 167].Тяжелые формы криоглобулинемического синдрома, протекающие споражением почек, других внутренних органов, а также развитием В-НХЛ,могут выходить на первый план в клинической картине хронической HCVинфекции и определять прогноз заболевания еще до развития циррозапеченииеговыживаемостьосложнений.больныхУстановлено,циррозомпеченичтосприHСVинфекциикриоглобулинемическимсиндромом значимо ниже выживаемости в сходной по критериям ChildPugh группе больных циррозом печени без криоглобулинемическогосиндрома [42].22Враннихработахосновнымипричинамисмертибольныхкриоглобулинемическим васкулитом, не получавших противовирусного лечения,являлись осложнения поражения почек (почечная недостаточность, сердечнососудистые осложнения), реже осложнения цирроза печени, инфекции и В-НХЛ, атакже генерализованный васкулит [90, 101, 136, 154].

В этих исследованиях вкачестве основных факторов неблагоприятного прогноза рассматривались возрастстарше 60 лет и поражение почек. 10-и летняя выживаемость больных скриоглобулинемическим гломерулонефритом составляла 33-49% [90, 175]. КклиническимкритериямкриоглобулинемическогонеблагоприятногогломерулонефритаврамкахпрогнозаHCV-инфекцииотносили возраст старше 50 лет, рецидивирующую сосудистую пурпуру,повышение в дебюте заболевания уровня креатинина в сыворотке крови(более 1,5 мг/дл), низкий уровень С 3 (менее 54 мг/дл), высокий уровенькриокрита [7, 19, 26,31].1.3СовременныевозможностилеченияHCV-ассоциированныхкриоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы1.3.1 Основные этапы совершенствования терапии HCVкриоглобулинемического синдрома.На протяжении многих лет до идентификации в 1989 году HCV иустановления его роли в развитии криоглобулинемического васкулита, лечениеэтого заболевания сводилось к применению традиционных патогенетическихсредств - глюкокортикостероидов (ГКС), циклофосфана, действие которыхнаправлено на подавление иммунного воспаления, продукции аутоантител иобразованияиммунныхкомплексов.Притяжеломтечениикриоглобулинемического васкулита ГКС назначались в виде "пульс"-терапии(преднизолон от 0,5 до 1,5мг/кг в/в капельно) изолированно или в сочетании сциклофосфаном (800-1000 мг) в течение 3 дней.

С целью быстрого удаления23аутоантителиэлиминациициркулирующихмедиатороводновременно симмунныхвоспаленияикомплексов(криоглобулинов),улучшениямикроциркуляциитерапией ГКС (и циклофосфаном) применяются сеансыплазмафереза. Доза и длительность применения иммуносупрессантов, как идлительность и частота проведения плазмаферезов подбираются индивидуально взависимости от степени тяжести васкулита, динамики течения заболевания вответ на проводимую терапию или возникших осложнений [7, 14, 31, 69, 90, 175].При нетяжелых формах васкулита назначались средние и низкие дозы ГКС(иногда в сочетании с азатиоприном) на длительный срок [9, 93].Подходы к лечению изменились после установления роли HCV вэтиологии криоглобулинемического васкулита и получения в 90-тые годыпрошлого столетия доказательств эффективностиинтерферона –альфа(ИФН-α) в отношении возможности достижения ремиссии заболевания.Дальнейшеесовершенствованиепротивовируснойтерапии(ПВТ)сповышением ее эффективности на этапе двойной комбинированной терапиис применением пегилированного ИФН-α (ПЕГ-ИФН-α) и рибавирина (РИБ), атакженасовременномпротивовирусногоэтапедействияначалапозволилоприменениярассматриватьпрепаратовПВТвпрямогокачествеосновного лечения HCV-криоглобулинемического васкулита [59, 72, 95,151, 158].ВажнымэтапомвсовершенствованиитерапииHCV-криоглобулинемического васкулита стали работы, показавшие в 2003 годуэффективность препарата ритуксимаб, действие которого направлено наподавление В-клеточной пролиферации, лежащей в основе патогенезазаболевания [165,193].

Доказанные в дальнейшем преимущества леченияритуксимабом перед традиционной иммуносупрессивной терапией привеликзначительномуограничениюприменениякриоглобулинемического васкулита.ГКСвлеченииHCV-24Помимо ПВТ, ритуксимаба, ГКС и иммуносупрессантов в лечении HCVассоциированногогипоантигеннаякриоглобулинемического(снизкимсодержаниемваскулитабелка)диета,применяютсядезагрегантыипериферические вазодилататоры для коррекции нарушений микроциркуляции,нестероидные противовоспалительные препараты при поражении суставов,местная терапия при язвенно-некротическом поражении кожи, а так же другиесимптоматические средства [72, 95].1.3.2 Противовирусная терапия: от монотерапии препаратами интерферонаальфа до современной комбинированной терапииМонотерапия препаратами ИФН-α.

Положительный эффект препаратовИФН-α в отношении проявлений криоглобулинемического васкулита,впервые продемонстрирован в 1987 году, то есть еще до идентификацииHCV [53].В 90-тые годы проведен ряд контролируемых и неконтролируемыхисследований эффективности различных схем монотерапии препаратамиИФН-αвнебольшихгруппахбольныхHCV-криоглобулинемическимваскулитом [43, 60, 62, 67, 70, 88, 130, 137].

Результаты этих исследованийи исследований монотерапии ПЕГ-ИФН-α недавно обобщены [86]. Наиболееважным выводомэтих исследований явилось доказательство положи-тельного эффекта ИФН-α в отношении клинических проявлений васкулита,который четко коррелировал с исчезновением виремии и одновременнымснижением уровня криокрита, а рецидивы васкулита - с возобновлениемвиремии и криоглобулинемии. Частота достижения клинической ремиссииваскулита к концу лечения достигала 40-70%, что в контролируемыхисследованиях значимо превысило частоту клинического улучшения убольных, не получавших лечения или получавших лечение ГКС [ 70].Однако терапия была эффективна преимущественно в отношении кожнойпурпуры.

Наличие поражение почек и выраженный фиброз были основными25факторами недостаточного ответа на лечение [70]. Из-за очень высокойчастоты рецидивов после отмены ПВТ устойчивый (сохраняющийся более 6месяцев после отмены лечения) вирусологический ответ (УВО) и стойкаяклиническая ремиссия достигались лишь в единичных наблюдениях, какправило,приприменениивысокихдозИФН-αувеличении[62],длительности лечения [43, 130].КомбинированнаяпротивовируснаятерапияпрепаратамиИФН-αирибавирином.ДальнейшеесовершенствованиетерапииХГС,аименнокомбинированное лечение ИФН-α и РИБ (ИФН-α/РИБ) , а также ПЕГ-ИФНα/РИБ значительно повысило эффективность лечения.В неконтролируемых исследованиях эффективностиα/РИБтерапии ИФН-в небольших группах больных HCV-криоглобулинемическимваскулитом частота достижения УВО и клинической ремиссии колеблетсяот 18% до 64% [55, 60, 131, 158](таблица 1.2)Таблица 1.2 - Результаты исследований эффективности комбинированнойтерапии у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитомИсследованияnЛечениеПредшествующая терапияCalleja JLet al, 1999[60]Cacoub P etal, 2002 [55]13У всех ИФН-α(отсутствиеответа, рецидив)У 2 - терапияГКСMazzaro C etal, 2003[131]Cacoub P etal, 2005 [56]27ИФН- α 3МЕ 3 раза/недРибавирин 1,2 г/cутДлительность – 12 месИФН-α 3МЕ 3 раза/неддлительность 24±15 месРибавирин – 0,4-1,0 г/сутв течение 17 ±12 месИФН-α 3МЕ 3 раза/недРибавирин 1,0- 1,2 г/cутдлительность -12 месПЕГ-ИФН-α1,5 мкг/кг/недРибавирин 0,8-1,2г/cутДлительность13,5±3 месПЕГ-ИФН-α1,0 мкг/кг/недРибавирин 1,0 г/cут149Mazzaro C et 18al,2005[132]У всех ИФН-α(отсутствиеответа, рецидив)СтойкийСтойкаявирусолоклиническаягический ответ, ремиссия,n (%)n (%)7 (54%)7 (54%)9 (64%)5 (18%)полная –10 (71%),частичная –4 (29%)Полная 5 (18%)7 (78%)8 (88%)8 (44%)8(44%)26Длительность 12 месИФН- α 3МЕ 3 раза/недРибавирин 0,6-1,2 г/cутДлительность 18±10месSaadoun D et 32al,2006[158]У 7 - ИФН-α , у 17 (53,1%)15 – ГКС18 (56,3%)Saadoun D et 40al,2006[158]ПЕГ-ИФН-α1,5 мкг/кг/недРибавирин 0,8-1,2г/cутДлительность 13±4месУ 13 - ИФН-α +рибавирин,у 14 иммуносупрессивная терапия25 (62,5%)27 (67,5%)Mazzaro C etal, 2011[134]86-43 (50%)38 (44%)Gragnani L etal., 2014 [105]111ПЕГ-ИФН-a рибавирин 0,81,2 г/сутдлительность 48 или 24неделиПЕГ-ИФН-a рибавирин 0,81,2 г/сутдлительность 48 или 24неделиУ части ИФН-αи 63 (56,8%)рибавиринПолная(33%)-37Частичная - 25(21%)В исследовании, показавшем наиболее высокую частоту УВО (64%) иклинической ремиссии (71%), применялась более длительная ПВТ (ИФН- втечение 24±15 мес, РИБ - 17±12 мес), что, как полагают авторы, позволяетуменьшитьчастотурецидивовпослеотменылечения[55].Дальнейшееисследование, проведенное в этом же центре и обобщившее результаты леченияИФН-/РИБ у 32 больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом, показалонесколько более низкую частоту УВО (53,1%) и клинической ремиссии (56,3%) придлительности лечения 18±10 мес [158].Исследования эффективности ПВТ с применением ПЭГ-ИФН-α/РИБ[56, 105, 132, 134, 158] показали еще более высокую частоту достиженияУВО (таблица 1.3).