Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца), страница 13

СинтезАТФ осуществляется в митохондриях, которые на сегодняшний деньрассматриваюткаксистемныйинтегратор,суммирующийнауровнеэнергопродукции нагрузку, испытываемую другими системами обеспечениягомеостаза[234].Внутриклеточнымирегуляторамиэнергетическогогомеостаза являются фосфатный потенциал, степень восстановленностипиридиновых нуклеотидов, соотношение циклического аденозинмонофосфата(цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и др.. Циклическиенуклеотиды,какизвестно,являютсявторичнымимессенджерамииопосредуют гормональные влияния на клетку [231]. Наиболее важную роль врегуляции углеводно-жирового обмена, и, следовательно, в поддержании75энергетического гомеостаза, играют гормоны гипофиз-адреналовой системы иинсулин, о чем подробнее будет сказано ниже [148,191].В основе функционирования системы адаптации лежит процессактивациирегуляторнойстресс-системы,котораяобъединяетсоответствующие отделы нервной и эндокринной систем и неспецифическиактивируется в ответ на какой-либо стрессор, а также функциональнойсистемы, объединяющей органы и ткани, специфически ответственные заприспособление к конкретному стрессору (физической нагрузке, гипоксии,т.п.).

При этом стресс-система обеспечивает более полную мобилизациюрезервов и потенцирует работу функциональной системы, специфическиответственной за адаптацию, и таким образом координирует адаптационныйпроцесс [161]. Интенсивность стресс-реакции определяется соотношениемактивации стресс-системы, которая реализует реакцию организма на стрессор(стрес-реализующей системы) и активации стресс-лимитирующей системы,котораяможетограничитьчрезмернуюактивациюстресс-системыисоответствующее повреждающее действие стресс-гормонов [111,115].Под влиянием чрезвычайных факторов внешней среды (в нашем случае –гипоксии) почти мгновенно включаются гормональные механизмы регуляцииэнергетического обмена [148,217]. Гормональная регуляция энергетическогообмена подробно представлена в монографии Л.Е.

Панина [148], гормональнаярегуляция адаптационных реакций - в монографии В.В. Виноградова [24].В стрессовой ситуации выброс катехоламинов обеспечивает быструю ипорой неадекватную мобилизацию углеводных резервов организма [24]. Такимобразом, реализуется принцип опережающего отражения в энергетикебиосистем, сформулированный П.К. Анохиным в физиологии высшей нервнойдеятельности [6].

Данный механизм опосредуется через цАМФ-зависимуюпротеинкиназу. При участии этого фермента происходит фосфорилирование76киназы фосфорилазы. Под влиянием последнего фермента происходитпревращение неактивной формы фермента (фосфорилазы В) в активнуюформу (фосфорилазу А). Этот процесс протекает в мышцах, но при достаточновысоких концентрациях катехоламинов в крови может протекать и в печени.Однако для печени более специфичным является активация фосфорилазы подвлиянием глюкагона. Механизм активации реализуется также через цАМФ.Катехоламины активируют не только фосфорилазу - ключевой ферментгликогенолиза. Повышается активность одного из ключевых ферментов циклаКребса - изоцитратдегидрогиназы [86,87]. Повышение содержания сахара вкрови, действие адреналина на бета-рецепторы инсулярного аппаратаподжелудочной железы способствуют повышению концентрации инсулина вкрови [191].

Вероятно, этот механизм завершает фазу активации углеводногообмена в процессе адаптации организма к действию чрезвычайных факторов.Одновременнокатехоламиныповышаютактивностьгормончувствительной липазы жировой ткани. Жиромобилизующий эффектусиливается, и таким образом подготавливается следующая фаза развитияадаптационных изменений - фаза усиления липидного обмена. Увеличениепродукции глюкокортикоидов вносит существенные изменения в регуляциюэнергетического обмена в организме в условиях напряжения. Активностьгормончувствительной липазы повышается более значительно. В регуляциилипидного обмена роль глюкокортикоидов является основной. Под влияниемглюкокортикоидов повышается содержание ЛПОНП в крови, увеличиваетсятранспорт липидов в составе ЛПОНП [250].Если на жировой обмен глюкокортикоиды и катехоламины действуюткак синергисты, то на углеводный обмен их действие прямо противоположно.Подвлияниемглюкокортикоидовингибируютсяначальныеферментыгликолиза и гликогенолиза - гексокиназа и фосфорилаза [217].

В условиях77напряженияорганизмаснижаетсяактивностьтакжеиглюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени - начального фермента пентозного цикла.Таким образом, роль лимитирующих звеньев всех трех метаболических путейостается за начальными ферментами.В процессе адаптации глюкокортикоиды играют ведущую роль вмеханизме переключения энергетического обмена с «углеводного» типа на«жировой».

Это основной «рычаг», действие которого дополняется другимигормональными эффектами [148]. Большое значение в этом отношении имеетснижениепродукцииинсулина.Встрессовыхситуацияхразвиваетсятранзиторный диабет, причины которого пока еще остаются неясными.Несомненно одно, что он значительно усиливает метаболический эффектглюкокортикоидов.

Это обусловлено тем, что инсулин и глюкокортикоиды вомногих отношениях функционируют в организме как контргормоны [217,250].Противоположная направленность действия этих гормонов проявляется вотношении жиромобилизующего эффекта. Хорошо известно также, чтоинсулин снимает эффект действия глюкокортикоидов на ключевые ферментыгликолиза и гликонеогенеза [24,191].

Если катехоламины подготавливаютпереключение энергетического обмена с «углеводного» типа на «жировой», аглюкокортикоиды его реализуют, то снижение продукции инсулина завершаетэтот процесс [148].В момент, когда в организме снимается нагрузка на энергетическийгомеостаз, в результате действия отрицательных обратных связей на разныхуровнях организации данного гомеостаза стимулирующие эффекты гасятся.

Вклетке - это высокая степень энергизации адениловых нуклеотидов, дефицитакцептора макроэргическихфосфатов -АДФ,атакжезначительноеповышение степени восстановленности пиридиновых нуклеотидов (снижениеотношения НАД/НАД-Н). В организме - это ингибирование стероидогенеза в78надпочечниках в результате повышения содержания в крови ЛПОНП вусловиях низкой утилизации их тканями [24,148]. Возможно существованиедругих петель с отрицательной обратной связью.Согласно концепции Ф.З. Меерсона (1981) в развитии большинстваадаптационных реакций наблюдаются два этапа: начальный этап срочной, нонесовершенной адаптации и следующий этап долговременной совершеннойадаптации[118].Срочныйэтападаптационнойреакциивозникаетнепосредственно после начала действия раздражителя и может реализоватьсятольконаосновеготовых,сформированныхранеефизиологическихмеханизмов.

Наиболее важной особенностью этого этапа адаптации являетсято, что деятельность организма осуществляется на грани его физиологическихвозможностей (при почти полной мобилизации функционального резерва), ине в полной мере обеспечивается необходимый адаптационный эффект.Долговременныйэтападаптациивозникаетпостепенно,врезультатедлительного либо многократного действия на организм факторов среды. Посути, он возникает на основе многократной реализации срочной адаптации ихарактеризуется тем, что вследствие последовательного количественногонакопления каких-либо изменений организм обретает новое качество - изнеадаптированного преобразуется на адаптированный.В зависимости от фаз общего адаптационного синдрома, которыйреализуетсявпроцессепрогрессированиязаболевания,изменяетсяэнергетический обмен в клетках.

В.А. Хазанов предложил, независимо отспецифики патологии, выделять фазные состояния системы энергопродукции,соответствующие фазам тревоги, резистентности и истощения общегоадаптационного синдрома [233], этой позиции придерживаются и другиеавторы [102]. Объединив классическое описание фаз стресс-синдрома Г.Селье79и характеристику особенностей энергообмена В.А. Хазанова получимследующие позиции:1. Реакция тревоги. Организм изменяет свои характеристики поддействиемстрессора.значительноеРазвиваетсяувеличениеитипичнаяпотемнениетриадацветареакциитревоги:надпочечниковиз-заповышенного содержания в них жировых гранул, резкое сморщивание тимусаи лимфатических узлов, множество кровоточивых язвочек в желудке. Однако,сопротивления организму недостаточно и при действии сильного стрессораможет наступить гибель.

В стадию тревоги возрастает интенсивностьокисления всех доступных митохондриальных субстратов, при сохранениивысокойсопряженностиокислительногофосфорилирования,скоростидыхания органелл в различных метаболических состояниях могут достигатьвеличин, близких к максимальным.2. Фаза сопротивления (резистентности). Если действие стрессорасовместимо с возможностями адаптации, организм ему сопротивляется.Признаки реакции тревоги практически исчезают, уровень резистентностиподнимается значительно выше обычного.

В фазу резистентности отмечается«напряжённое» состояние митохондрий- повышенная скорость дыханиясдерживается нарастающим торможением активности сукцинатдегидрогеназы,ключевого регуляторного фермента наиболее мощного сукцинат-оксидазногопути энергопродукции; при этом за счёт работы цикла Кребса по усеченнойсхеме реализуется кинетическое преимущество окисления янтарной кислоты.3.

Фаза истощения. После длительного действия стрессора, к которомуорганизм приспособился, постепенно истощаются запасы энергии адаптации.Снова появляются признаки реакции тревоги, но теперь они необратимы,индивидпогибает.энергопродукцииСтадияистощенияразвивается,еслиадаптивнойкомпенсаторныереакциисистемымеханизмыне80справляются с нарастающим расходом макрооэргов либо если перегружаютсясервисные системы поставки субстратов и удаления продуктов реакций. Онахарактеризуется снижением скорости окисления субстратов (преимущественносукцината), нарастанием торможения сукцинатдегидрогеназы, разобщениемокислительного фосфорилирования. В механизме декомпенсации важнейшуюроль играет снижение активности быстрого метаболического кластерамитохондрий. Как правило, это характерно для терминального состоянияоргана, системы или организма.Резервы к энергетической адаптации строго индивидуальны, о чёмсвидетельствуют современные экспериментальные данные.

Так, у крыс свысокойгенетическиустановленабольшаядетерминированнойактивностьустойчивостьюмитохондриальногокгипоксииАТФ-зависимогокалиевого канала по сравнению с низкоустойчивыми [126], снижениеконцентрации АТФ в тканях низкоустойчивых животных начинается при болеевысоких значениях парциального давления кислорода и выражено гораздосильнее, чем в тех же тканях высокоустойчивых крыс [101], при окислениимитохондриями мозга низкоустойчивых крыс НАД-зависимых субстратовскорость переноса электронов в дыхательной цепи является предельной и приувеличении функциональной нагрузки может привести к истощению еёрезервных возможностей, чего не наблюдается в мозге высокоустойчивыхживотных [172].Таким образом, существует физиологическая основа для разработкиперсонализированных подходов к метаболической фармакотерапии в видефункциональной системы адаптации.81***Подводя итог первой главе, следует сказать, что обзор отечественной изарубежнойлитературысвидетельствуетосовременномразвитииперсонализированной медицины, прежде всего, как науки об индивидуальнойреактивности организма на введение различных лекарственных средств ввидуналичия генетического полиморфизма, практически не обращая внимание наиные признаки индивидуальности личности больного.