Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца), страница 14

Современные стандартылечения не ограничивают творческую мысль врача и нацеливают надифференцированныйиндивидуальныхрекомендацииподходособенностейпоквыборупациента.лечениюфармакотерапииНациональныестабильнойистенокардиисучётомевропейскиенапряженияпредусматривают назначение средств с доказанной эффективностью, влияющихна прогноз (антиагреганты, бета-адреноблокаторы, статины, ингибиторы АПФ)и на качество жизни (антиангинальные средства). К последней группе относитсяпрепаратметаболическогорядатриметазидин,хотяпалитрасредствметаболического типа действия намного шире, но иные препараты не изучалисьвмногоцентровыхкрупномасштабныхисследованиях.Несмотрянапатогенетическую обоснованность использования метаболических корректоровдля лечения пациентов с ишемией миокарда, учёные и практические врачиотмечают неоднозначность их эффективности в разных группах больных, чтонаталкивает на мысль о необходимости разработки нового направления персонализацииметаболическойфармакотерапиивкардиологии,физиологическим основанием которого может быть учение о функциональнойсистеме адаптации, чему и посвящена данная работа.82Глава 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1. Дизайн исследовательской работыДлянаиболееэффективнойразработкиновогонаправленияперсонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии был выбранпоэтапный дизайн исследовательской работы (Таблица 2.1.).ЭтапIIIIIIТаблица 2.1.Дизайн исследовательской работыНаименование этапа, сущность работОбъект исследованияпрогнозные исследования фармакологическиххимические формулысубстанций: триметазидина, мельдония, цитофлавинафармакологических(янтарная кислота+рибоксинсубстанций+рибофлавин+никотинамид), фосфокреатинаэкспериментальные исследования механизма120 крыс-самцов линиидействия метаболических корректоров приВистармоделированной ишемии миокардаисследование индивидуальной реактивностилейкоциты крови 90митохондрий и генома пациентов с ИБС на введениепациентов с ИБСметаболических корректоров в тестах in vitroПерсонализированный подход к назначению метаболических корректоровпредполагаетналичиефармакологическихфармакодинамическихглубокихсубстанций,характеристик.знанийихмеханизмовдействияфармакокинетическихИнформация,содержащаясяивинструкциях к применению, далеко не всегда отражает интересующие наспоказатели.

В связи с этим на первом этапе исследовательской работы нами былвыполнен компьютерный прогноз механизмов действия, фармакодинамическихэффектов, токсичности, особенностей метаболизма, влияния на экспрессиюгенов триметазидина, мельдония, цитофлавина (янтарная кислота+рибоксин+рибофлавин+никотинамид) и фосфокреатина. Определены вероятные геныкандидаты, ответственные за фармакокинетику и фармакодинамику указанных83лекарственных препаратов, полиморфизм которых может иметь клиническоезначение.На втором этапе был выполнен эксперимент на животных с цельюопределения механизмов влияния исследуемых лекарственных препаратов наметаболизм кардиомиоцитов крыс разного возраста в условиях нормы и примоделированной ишемии миокарда.

Нами были исследованы показателиэнергетического обмена в митохондриях и гомогенате миокарда, что у живогочеловека выполнить невозможно. Параллельно изучали параметры метаболизмав эритроцитах и сыворотке крови.Последнимэтапомработыявилосьисследованиепрепаратовметаболического ряда в тестах in vitro. Нами были впервые разработаныноваторские подходы к персонализации метаболической фармакотерапии наосновании изучения индивидуального влияния тестируемых препаратов на ДНКи митохондрии человека. Объектом исследования явились лейкоциты кровипациентов с ИБС, которых обследовали при поступлении в стационар.

Изучалиширокую палитру показателей личности больного – на психологическом,органном, клеточном, генном и биохимическом уровнях, что позволилоопределить патогенетические особенности ИБС у разных пациентов и выделитькритерии персонального выбора конкретного метаболического корректораконкретному больному.2.2. Материалы и методы прогнозных исследованийизучаемых фармакологических субстанцийКомпьютерный прогностический анализ биологическойактивностивеществ основан на анализе химических формул изучаемых фармакологическихсубстанций.84Существует тесная взаимосвязь между пространственным строениемхимических соединений и проявлением ими биологической активности [98,218].В нашей работе химические формулы триметазидина, мельдония, цитофлавинаи фосфокреатина представлены в трёхмерном изображении с помощьюпрограммы ChemOffice (Ultra Version 9.0, 2005) Cambridge Soft Corporation[98,173,194].Индивидуальная химическая композиция соединения, используемого вкачествемедицинскогопрепарата,предопределяетособенностиеговзаимодействия с клеточно-тканевыми и молекулярными структурами.

От этогозависит способность вещества проявлять различные фармакологическиеэффекты. Степень выраженности таких эффектов обусловлена афинностьюсоединения, которая зависит от химической конфигурации вещества испецифичности его взаимосвязей с конкретными клеточными мишенями.Профиль действия вещества и уровень активности, определяющие его ценностькак терапевтического препарата, изучаются в специальных биологических ифармакологических исследованиях. Однако ни одно вещество невозможноизучить с применением всех известных биологических тестов, хотя количествотаких методов и точность определения в арсенале современного исследователянеизменно увеличиваются [38].В 1993 году была создана первая версия программы РАSS (Prediction ofActivity Spectra for Substances – прогноз спектров биологической активностиорганических соединений) для предсказания спектра активности соединения,которая позволила на основе анализа химической структуры прогнозироватьвероятныйспектрактивностивещества[228].Программапостоянноразвивается, и в настоящее время позволяет анализировать более 120 видовбиологической активности со средней точностью до 95%.

Прогноз включает85более3тысячфармакологическихэффектов,механизмовдействия,специфической токсичности и особенностей метаболизма [38].Работа программы РАSS включает два компонента: компьютерный анализхимической структуры вещества, представляемого в виде дескрипторов(описания основных элементов структуры в виде многоуровневых «атомныхокрестностей»), и базу данных известных биологически активных соединений,на основе которой создана обучающая выборка анализа взаимосвязей структурывещества с биологической активностью. Результаты прогноза представлены какоценки вероятности наличия (Ра) и отсутствия (Рi) активности, имеющиезначение от 0 до 1.

Упорядочение выполнено по убыванию разности Ра-Рi,соответственно более вероятные виды активности находятся в началеспрогнозированного спектра. Подробное ознакомление с программой РАSS ивозможностьеёпрактическогоиспользованиядляанализаспектрабиологической активности конкретного вещества могут быть реализованы насайте http:// www.ibmc.msk.ru/РАSS.

Обучающая выборка программы РАSSпостоянно обновляется, и в неё включаются новые виды биологическогодействия, новые фармакологические мишени и новые биологически активныесоединения, информация о которых появляется в литературе [229,330].РАSS позволяет предсказывать: 1) вероятные мишени для известныхлигандов, 2) вероятные лиганды для известных мишеней, 3) вероятныефармакотерапевтические эффекты, а также побочное и токсическое действиевеществ [157].Для персонализации фармакотерапии наибольший интерес представляетвозможность дуальных механизмов действия веществ, что было показано дляантигипертензивных и противовоспалительных средств, и результаты прогнозабыли подтверждены экспериментально [229,285,304].86СовместноеиспользованиепрограммРАSSиPharmaExpert даетвозможность анализа межлекарственных взаимодействий, что важно для нашегоисследования в связи с тем, что не все изучаемые метаболические корректорыявляются монокомпонентными.На первом этапе нашего исследования был выполнен анализ всехизучаемых фармакологических субстанций - триметазидина, мельдония,цитофлавина(янтарнаякислота+рибоксин+рибофлавин+никотинамид)ифосфокреатина, в программах РАSS и PharmaExpert в лаборатории структурнофункционального конструирования лекарств ГУ НИИ биомедицинской химииим.